תרופות לטיפול במיאלומה

רקע

בעשורים האחרונים יש פריצות דרך רבות בטיפול במיאלומה – וממחלה סופנית היא הפכה להיות מחלה כרונית עם תוחלת חיים שהולכת ומתארכת. למחלה יש מגוון רחב של תרופות שמתאים לחולים שונים בשלבים שונים של המחלה. בשפה הרפואית, השלבים השונים של הטיפול במחלה נקראים קווי טיפול. הטיפול במיאלומה מתבסס על שילוב מספר תרופות הפועלות במנגנונים שונים, להשגת יעילות מירבית בדיכוי עמוק של המחלה. לכל קו טיפול מוצע שילוב אחר של תרופות וטיפולים (משלבי תרופות).
פירוט משלבי התרופות של כל קו טיפול מפורטים בהמשך.

בעבר הטיפול במיאלומה התבסס על תרופות כימותרפיות וסטרואידים בלבד. בשנים האחרונות שולבו בטיפול במיאלומה תרופות חדשות הפועלות באופן ממוקד על מנגנון מסוים בתאי הפלסמה הסרטניים ומונעות מהם לגדול ולהתרבות וחלקן אף מעוררות את מערכת החיסון לתקוף את תאי המיאלומה. תרופות אלו ניתנות על פי רוב במשולב עם מינונים נמוכים של סטרואידים וכימותרפיה, המשפרים את משך ההפוגה המושגת ואת תוחלת החיים של חולי המיאלומה. כמובן שלצד התועלת, לכל תרופה יתכנו גם תופעות לוואי ולכן דרוש מעקב רפואי קפדני והתאמת התרופות באופן פרטני למטופל.

כל התרופות החדשות המוצגות כאן אושרו במסגרת סל הבריאות בהתוויות שונות (קווי טיפול, משלבי תרופות, דרגות סיכון) – ראו פירוט בטבלאות שבהמשך.

התרופות הממוקדות

התרופות מוכוונות המטרה העיקריות המשמשות לטיפול במיאלומה הן משלוש משפחות:
•  מעכבי פרוטאוזום
•  תרופות אימונו-מודולטוריות (אימידים)
•  נוגדנים ספציפיים (תרופות “ביולוגיות”)

התרופות הנכללות במשפחה של מעכבי הפרוטאוזום הן:

• ולקייד (Velcade), בורטזומיב (bortezomib)- אושרה על ידי ה -FDA לטיפול במיאלומה בתחילת שנות האלפיים. פיתוח הוולקייד התאפשר הודות למחקרם פורץ הדרך של המדענים הישראלים פרופ‘ אברהם הרשקו ופרופ‘ אהרון צ‘חנובר שזיכה אותם בפרס נובל בשנת 2004 (ביחד עם המדען היהודי פרופ‘ אירווינג רוז). ניתנת בזריקה תת עורית.
• קיפרוליס (Kyprolis), קרפילזומיב (carfilzomib) – אושרה על ידי ה -FDA לטיפול במיאלומה בשנת 2012. ניתנת בעירוי לווריד.
• נינלרו (Ninlaro), איקסוזומיב (Ixazomib) – אושרה בנובמבר 2015 על ידי ה-FDA. תרופה פומית.

התרופות ממשפחת האימידים הן:

• תלידומיד (Thalidomide) – תרופה ותיקה ששימשה בשנות ה-50 וה-60 של המאה ה-20 כטיפול נגד בחילות היריון וכאב ראש, ובדיעבד התברר שהיא גורמת נזק לעובר ולכן השימוש בה הופסק. בתחילת שנות האלפיים התרופה הוכחה כיעילה לשימוש במיאלומה ובשנת  2006 אושרה על ידי ה ה-FDA לטיפול במיאלומה לצד הסכמה של המטופל/ת שלא להכנס או להכניס להריון במהלך השימוש בתרופה.
• רבלימיד (Revlimid), לנלידומיד  (Lenalidomide) אושר על ידי ה FDA לשימוש במיאלומה נפוצה בשנת 2006, לצד הסכמה של המטופל/ת שלא להיכנס או להכניס להריון במהלך השימוש בתרופה.
• אימנוביד (Imnovid), פומלידומיד (pomalidomide), פומליסט (Pomalyst) – אושרה לראשונה לשימוש במיאלומה על ידי ה FDA בשנת 2013, לצד הסכמה של המטופל/ת שלא להיכנס או להכניס להריון במהלך השימוש בתרופה.

התרופות הנכללות במשפחה של "הנוגדנים הספציפיים":

• דרזלקס (Darzalex),  דארטומומב (Daratumumab) – אושרה על ידי ה FDA לשימוש במיאלומה נפוצה בשנת 2015.

• אמפליסיטי (Empliciti) אלוטוזומאב (Elotuzumab) – אושרה על ידי ה FDA לשימוש במיאלומה נפוצה בשנת 2015.

מהם נוגדנים ביספציפיים?

נוגדנים ביספציפיים הם נוגדנים שיש להן שתי זרועות: זרוע אחת נקשרת לתא המיאלומה דרך קולטן ייחודי לו וזרוע שניה נקשת לתא T שהוא תא של מערכת החיסון. הנוגדן מקרב את תא המיאלומה לתא ה- T וכך הורג את תא המיאלומה. ישנם מספר סוגים של נוגדנים ביספציפיים הנקשרים לקולטנים שונים על תאי המיאלומה, מרביתם בשלבי מחקר קליני וצפויים בעתיד להצטרף לארסנל התרופות הגדול לטיפול במיאלומה.

• נוגדן שמחוברת אליו תרופה (antibody drug conjugate) – בלנטמאב – נוגדן שמכוון לתאי המיאלומה שאליו מחוברת כימותרפיה. הנוגדן מתחבר לתא המיאלומה, נכנס לתוכו ובתוכו משחרר את הכימותרפיה. התרופה נמצאת בסל הבריאות בקו הטיפול החמישי. היא ניתנת בעירוי אחת לשלושה-שמונה שבועות. לפני המנות הראשונות יש צורך להבדק על ידי רופא עיניים על מנת לוודא שבטוח לתת את הטיפול מבחינת נזקים לעיניים.  
• CAR-T – תאי T שייכים למערכת החיסונית, והם יודעים להרוג תאי מיאלומה. בשלב הראשון אוספים מהדם של המטופל את תאי ה- T שלו ומשתילים לתוכם 'אנטנה' מיוחדת שמכוונת אותם ישירות אל תאי המיאלומה, כמו טיל מונחה. מגדילים מאוד את כמות התאים המהונדסים הללו ואז מחזירים אותם בעירוי למטופל. יש צורך במתן כימותרפיה טרם עירוי התאים על מנת שהגוף לא יתקוף את תאי ה- T המהונדסים. ישנם שני CAR-T מאושרים FDA למיאלומה, בשניהם אתר המטרה על תא המיאלומה הוא ב- BCMA. יש מחקרים רבים שבודקים CAR-T שבהם אתר המטרה על תא המיאלומה שונה. CAR-T ונוגדנים ביספציפיים הראו תוצאות מאוד מרשימות במטופלים עם מחלה עמידה שכבר קיבלו טיפולים רבים למיאלומה. הם נחשבים הבטחה גדולה למטופלים הללו . ישנם מחקרים קלינים על מתן הטיפול הזה המטופלים בקוים הראשונים כולל מחקרים שמשווים אותם להשתלה עצמית.

תרופות לחיזוק העצמות

אחד הסיבוכים הנפוצים של מחלת המיאלומה הוא נזק לעצמות וכאבי עצמות. לפיכך נהוג לתת לחולי המיאלומה גם טיפול להקלה על הכאבים ולהקטנת קצב הרס העצמות.

התרופות המקובלות הינן ממשפחת הביספוספונטים:

• ארדיה (Aredia)  – ניתנת בעירוי ממושך
• זומרה ( (Zomera)  – ניתנת בעירוי קצר
• בונפוס (Bonefos) – ניתנת בבליעה דרך הפה (פחות יעיל במיאלומה).

טיפול ממושך בביספוספונטים יכול לגרום לנמק של עצמות הלסת, בעיקר לאחר פעולה כירורגית בחלל הפה (עקירה, השתלה, ניתוח חניכיים). הסיבוך אינו שכיח אך הטיפול בו מורכב, ולכן משתדלים להשלים טיפול פולשני לבעיות עששת (סתימות ועקירות שיניים) לפני תחילת הטיפול בביספוספונטים על מנת לצמצם את הסיכון. יש לעדכן את רופא השיניים המטפל בכך שהמטופל מקבל או קיבל בעבר טיפול בביספופונטים. מותר לבצע טיפולים להסרת אבנית, סתימות וטיפולי שיניים תחת טיפול בביספוספונטים.  
במקרים נדירים יכול הטיפול גם לגרום לנזק בכליות וקיימת התווית נגד לטיפול בחולים עם אי ספיקת כליות.

דנוסומאב (Denosumab)/  אקסג'יבה (XGEVA) הינה תרופה המבוססת על מנגנון שונה למניעת ארועי עצם בחולי מיאלומה. תרופה זו אושרה בשנת 2018 לטיפול בחולי מיאלומה נפוצה והיא רשומה בישראל להתוויה זו מאפריל 2019.

הטיפול בדנוסמאב ניתן בזריקה תת עורית (SC) אחת לחודש.

יתרונותיה של הדנוסומאב הן בכך שאינה מופרשת דרך הכליות, לכן, הסיכון לתופעות לוואי כליתיות נמוך יותר וניתן להשתמש בה גם בחולים עם אי ספיקת כליות.
מבחינת הסיבוך של נמק הלסת – שכיחות הסיבוך דומה לזו של הביספוספונטים (ארדיה או זומרה).

למידע נוסף על טיפולים בפגיעות בעצמות קראו בפרק "הטיפול בתופעות הלוואי ובסיבוכי המחלה".

התרופות ומעמדן בסל התרופות

תרופות בשימוש במיאלומה	רישום ומעמד בסל הבריאות
סטרואידים Dexamethasone, prednison	ללא הגבלה
תלידומיד (Thalidomide)	לקו ראשון והלאה
וולקייד  (Bortezomib (Velcade	בקו ראשון והלאה חולה זכאי לטיפול בוולקייד גם אם מחלתו נשנתה לאחר טיפול קודם בתרופה זו.
רבלימיד  Lenalidomide) Revlimid)	בקו ראשון – מיועד לכלל המטופלים. בקו שני – בתוספת סטרואידים עם אחת מהתרופות הבאות: דרזלקס (דאראטומומאב), איקסזומיב (נינלרו), אלטוזומאב (אמפליסיטי) או קרפילזומיב (קיפרוליס). טיפול אחזקה – לאחר השתלת מח עצם עצמית.
קיפרוליס  (,Kyprolis Carfilzomib)	בקו שני – בתוספת דקסאמטזון (בשילוב עם רבלימיד או ללא רבלימיד). במסגרת זאת, עומדת לרשות המטופלים זכאות לטיפול בתרופה אחת בלבד מבין התרופות הבאות: נינלרו, אמפליסיטי, דרזלקס, קיפרוליס. בקו שלישי – מיועד למטופלים שטרם טופלו בקיפרוליס ואשר מחלתם עמידה או נשנית לאחר מיצוי טיפול בכל אחת המתרופות האלו: רבלימיד, וולקייד, תלידומיד. אלא אם כן למטופלים היתה התוויה נגד אחת מהתרופות האמורות. בקו רביעי – מיועד למטופלים שטרם טופלו בקיפרוליס ואשר מחלתם עמידה או נשנית ואשר טופלו בפומלידומיד בקו השלישי.
פומלידומיד (Pomalidomide, Imnovid)	בקו שני – בשילוב עם ולקייד ודקסהמטאזון. בקו שלישי – בשילוב עם דקסהמטאזון למי שטופלו בכל אחת מהתרופות הבאות: וולקייד, תלידומיד ורבלימיד, ומחלתם נשנתה או שלא הגיבו לטיפול. בקו רביעי – מיועד למטופלים שטרם טופלו בפומלידומיד ואשר מחלתם עמידה או נשנית ואשר טופלו בקיפרוליס בקו שלישי.
דאראטומומב (דרזלקס, Daratumomab)	בקו ראשון – למועמדים להשתלה בשילוב עם ולקייד, תלידומיד ודקסה. ללא מועמדים להשתלה בשילוב עם לנלידומיד ודקסה או בשילוב עם ולקייד. בקו שני – בתשלובת עם רבלימיד (לנלידומיד) ודקסהמטאזון עבור חולים שמחלתם התקדמה לאחר טיפול קודם שכלל ולקייד / תלידומיד, אך לא כלל רבלימיד.  בקו שני – בתשלובת עם ולקייד (בורטזומיב) ודקסהמטאזון עבור חולים שמחלתם התקדמה לאחר טיפול קודם שכלל רבלימיד. בקו רביעי והלאה – לחולים אשר מחלתם עמידה או נשנית לאחר מיצוי הטיפול בתרופות ממשפחת מעכבי הפרוטאזום (ולקייד, קיפרוליס, נינלרו) וממשפחת התכשירים האימונומודולטוריים. הטיפול בתרופה בקו רביעי רלוונטי למי שלא טופל בתרופה זו עד כה בקווי הטיפול במחלתו.
אמפליסיטי (elotuzumab)	בקו שני בשילוב דקסהמטזון ורבלמיד. *במסגרת זו המטופל זכאי לתרופה אחת בלבד מהתרופות הבאות: נינלרו או אמפליסיטי או דרזלקס או קיפרוליס
נינלרו (lxazomib)	בקו שני בשילוב דקסהמטזון ורבלמיד. *במסגרת זו המטופל זכאי לתרופה אחת בלבד מהתרופות הבאות: נינלרו או אמפליסיטי או דרזלקס או קיפרוליס
בלאנטאמאב מפודוטין (Belantamab Mafodotin)	לקו טיפול מתקדם לאחר טיפול לפחות ב- 4 קווי טיפול קודמים הכוללים: לנלידומיד, בורטזומיב, דאראטומומאב, פומלידומיד, קרפילזומיב. מטופלים זכאים לטיפול רק באחת משתי התרופות: בלאנטאמאב או סלניקסור.
סלניקסור (Selinexor)	לקו טיפול מתקדם לאחר טיפול לפחות ב- 4 קווי טיפול קודמים הכוללים לנלידומיד, דאראטומומאב, בורטאזומיב, קרפילזומיב, פומלידומיד. מטופלים זכאים לטיפול רק באחת משתי התרופות: בלאנטאב או סלניקסור.
מלפלאן (Melphalan)	ללא הגבלה
תרופות כימותרפיות	ללא הגבלה (למעט בנדמוסטין)
תרופות ממשפחת הביספוספונטים (ארדיה, זומרה, בונפוס)	ללא הגבלה
דנוסומאב (Denosumab)/  אקסג'יבה (XGEVA)	מאושרת במכבי שירותי בריאות לכלל חולי המיאלומה המבוטחים בקופה. בשאר קופות החולים התרופה מאושרת במקרים ספציפים דרך פניה לועדות חריגים. עד להכללת התרופה בסל, ניתן להשיג את דנוסומב (אקסג'יבה) לחולי מיאלומה נפוצה דרך ביטוחים פרטיים.

משלבי התרופות לקווי הטיפול השונים

לפניכם רשימה של משלבי התרופות הנפוצים לטיפול במיאלומה לפי קווי הטיפול בהם הם מאושרים בסל התרופות.

חשוב לדעת –

• ההתוויה לכל משלב של תרופות בקווים המפורטים בטבלה מותנית בהרכב התרופות בהן טופל החולה בקווים הקודמים, במאפיינים של מחלתו (למשל: קיומם של גורמי סיכון) ובשאלה האם הוא מועמד להשתלה עצמית אם לאו.
• חולה יכול לקבל בכל קו טיפול רק משלב תרופות אחד מתוך כלל האפשרויות המופיעות בטבלה.
• יש לקרוא טבלה זו יחד עם המידע המופיע בטבלה "התרופות ומעמדן בסל התרופות".

ראשי תיבות	משלב התרופות	קו הטיפול
VCD	וולקייד + ציטוקסן + דקסה	1
VTD	וולקייד + תלידומיד + דקסה	1
VRD	וולקייד + רבלמיד + דקסה	1 (לחולים שאינם מועמדים להשתלה – בכל הקופות לחולים שמועמדים להשתלה – רק למבוטחי מכבי וקופת חולים כללית)
DVRD	דאראטומומאב + וולקייד + רבלימיד + דקסה	1 למועמדים להשתלה עצמית
DRD	דרזלקס + רבלמיד + דקסה	2 או 1 למי שאינם מועמדים להשתלה עצמית
DVD	דרזלקס + וולקייד + דקסה	2
KRD	קרפילזומיב+ רבלמיד+ דקסה	2
IRD	איקסזומיב + רבלמיד + דקסה	2
ERD	אמפליסיטי + רבלמיד + דקסה	2
PD	פומלידומיב + דקסה	3
KD	קרפילזומיב + דקסה	3
DARA+ dex	דרזלקס + דקסה	4
PVD	פומלידומיב + וולקיד + דקסה	2 או 3

למידע על האפשרויות הניצבות בפני חולה הזקוק לתרופות אשר אינן נכללות בסל התרופות ראו "תרופות שאינן בסל התרופות" בפרק הזכויות.