בגיליון פסח 2021 של אמ”ן מופיעה כתבה מאת ד”ר יעל כהן על מחקר שמטרתו לאתר את הגורמים לכך שמטופלים מסויימים אינם מגיבים לטיפול מסויים בעוד שאצל אחרים הטיפול גורם לנסיגת המחלה ומביא לתוצאות טובות. המחקר נערך בגישה חדשנית ומרתקת הכוללת שילוב של טכנולוגיה גנומית / מולקולרית בתוך מחקר קליני, עם הצפי שבעתיד ישולב בשגרה הקלינית ממש!!
במחקר שהוא כולו כחול לבן, פרי שיתוף פעולה של הקבוצה הישראלית למיאלומה עם מדעני מכון ויצמן למדע, הראו החוקרים שאפשר לעשות זאת כבר היום והם ממשיכים בצעדים ממשיים על מנת להרחיב את היישום לקבוצות נוספות של חולי מיאלומה.
המחקר כלל שני רכיבים. הרכיב הראשון כלל מחקר קליני לבדיקת יעילות שילוב של ארבע תרופות בטיפול. הרכיב השני הינו ניסוי במעבדה שמטרתו לאתר את ה”חותם הגנטי” של מטופלים אשר פיתחו עמידות לטיפול.
- מחקר קליני לבדיקת יעילות של משלב מרובע שכולל 4 תרופות – במחקר זה הוסיפו תרופה רביעית, קרפליזומיב, למשלב: לנלידומיד (רבלימיד), דארטומומאב ודקסמטזון לחולים עם “עמידות ראשונית” לטיפול. הניסוי הזה הראה שבהוספת תרופה רביעית – קרפילזומיב למשלב של שלוש תרופות, ניתן להשיג תוצאות טובות. ניסוי זה מצטרף לשורה של מחקרים בנושא של יעילות משלב של ארבע תרופות לעומת משלב של שלוש תרופות הנהוג היום. ראו בהקשר זה כתבה שפורסמה במדור שאלות רפואיות מאת ד”ר בריאן דיורי. נציין כי, טיפול של 4 תרופות עדיין אינו הטיפול הסטנדרטי לחולי מיאלומה, אין עליו אישור FDA וכמובן שאינו בסל. עם זאת במקרה של מחלה עמידה ובתיאום עם הרופא המטפל, ניתן לנסות ולקבל את הטיפול במסגרת ביטוחים פרטיים או טיפולי חמלה.
- חיפוש ואיתור “חותם גנטי” של מטופלים שאינם מגיבים לטיפול – ברכיב זה של המחקר חיפשו החוקרים מאפיינים גנטיים ייחודיים לתאי המחלה של חולים אשר לא הגיבו לטיפול הראשוני או שפיתחו אליו עמידות.
נדגמו תאי מח עצם של המטופלים אשר השתתפו במחקר הקליני והושוו לתאי מח עצם של מטופלים אשר הגיבו טוב לטיפול. באמצעות מודלים מתוחכמים של אינטליגנציה מלאכותית הצליחו חוקרי מכון וייצמן לזהות 30 גנים שהיוו מעין “חותם גנטי” של עמידות לטיפול. בהמשך המחקר מצאו במעבדה כי ניתן לחסום את פעילות הגנים שגורמים לעמידות בפני התרופה ובכך לגרום לכך שהתרופה (קרפילזומיב) תפעל במקום שקודם לא פעלה.
כפי שצוין בתחילת הכתבה, מחקר זה הוא רק צעד ראשון בגישה החדשה של שילוב מחקר גנומי במחקר קליני וכבר מתוכננים מספר כיוונים להמשך:
- בתקופה הקרובה יתחיל באיכילוב ניסוי קליני שמטרתו לבדוק אם התוצאות שהתקבלו במעבדה פועלות גם במחקר קליני. החוקרים ינסו לשלב בטיפול בקרפילזומיב גם תרופה אשר מנטרלת את הגנים שאינם מעכבים את השפעת הקרפילזומיב בתקווה שהתרופה תפעל. בהתאם לתוצאות תורחב אותה בדיקה גם לחולים שאינם מגיבים לתרופות אחרות.
- במחקר זה התייחסו החוקרים למטופלים שלא הגיבו לקרפילזומיב. במקביל כבר מתבצעים הליכים מתקדמים להרחבת הבדיקה לגבי תרופות אחרות.
לסיכום נדגיש כי מחקר זה מהווה פריצת דרך הן במובן העקרוני של שילוב שיטות גנומיות במחקר קליני והן במובן של התוצאות הראשוניות שהתקבלו. עם זאת עדיין רחוקה הדרך עד שנגיע ליום בו ניתן יהיה להתאים לכל מטופל את הטיפול המיטבי עבורו.
אנו מביאים כאן את הכתבה המלאה, כפי שהתפרסמה בגיליון פסח של העמותה.
מניסוי לריפוי: נחשף חותם גנטי של עמידות לתרופות במיאלומה
מחקר קידר, שנערך בשיתוף פעולה בין מדענים ממכון ויצמן ורופאי הקבוצה הישראלית למיאלומה, עשוי להוביל לטיפולים מותאמים אישית בחולי מיאלומה נפוצה שאינם מגיבים לתרופות – וסולל את הדרך לטיפולים מותאמים אישית בסוגי סרטן נוספים.
המחקר התפרסם לאחרונה בכתב-העת המדעי היוקרתי Nature Medicine . לעיון במאמר לחצו כאן
הדור החדש של התרופות למיאלומה נפוצה קידם מאד את הטיפול במחלה, אך חולים רבים מפתחים במהלך מחלתם עמידות לטיפול – כלומר, המיאלומה “לומדת” לעקוף את התרופות, מה שמצריך לשנות את מישלב הטיפול.
במחקר הקליני ההתערבותי “קידר” (KYDAR) בדקנו יעילות ובטיחות של משלב תרופתי מתקדם בחולים עם עמידות לקו הטיפול הראשון. בהובלת החוקרים ממכון וייצמן, השתמשנו בטכנולוגיה גנומית חדשנית על מנת לחשוף ברמת פירוט חסרת תקדים מאפיינים גנטיים של חולים שאינם מגיבים לטיפול. המחקר עשוי להוביל לטיפולים מותאמים אישית בחולים אלה, והוא אף סולל את הדרך לשימוש בטכנולוגיה זו למציאת טיפולים חדשים בסוגי סרטן נוספים.
מיאלומה נפוצה היא סרטן של תאי הפלסמה מייצרי הנוגדנים בלשד העצם (מח העצם). כדי לגלות כיצד חומקים תאי פלסמה ממאירים מהשפעת התרופות החדשות, חקרתי ביחד עם ד”ר אסף וינר, מור זדה, ד”ר שויאנג-ין וואנג וחוקרים נוספים בראשות פרופ’ עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה במכון וייצמן, וביחד עם עמיתיי מהקבוצה הישראלית למיאלומה, חולי מיאלומה שלא הגיבו לטיפול הראשוני או שמחלתם חזרה זמן קצר לאחר שטופלו. החולים שטופלו ב-14 בתי חולים נוספים ברחבי הארץ, היו חלק מהניסוי שנועד לבדוק אם שילוב של ארבע תרופות יכול להכניע את עמידות החולים לטיפול.
איך ולמה נולד המחקר?
קיים אתגר גדול לטפל בחולי מיאלומה שאינם מגיבים לקו הראשון של הטיפול, אנו יודעים כי מהלך המחלה פחות טוב אצל חולים אלו, לכן הכרחי למצוא עבורם גישות טיפוליות חדשות. החלטנו לנסות ולבדוק האם מישלב מרובע שכולל 4 תרופות – קרפליזומיב, לנלידומיד, דארטומומב ודקסמטזון – יוכלו להכניע את המחלה גם בחולים מאתגרים אלו עם “עמידות ראשונית” לטיפול.
התוצאות הקליניות של המחקר מעודדות. במרבית החולים העמידים הצליח המשלב ה”מרובע” להביא לתוצאות טובות – 88% השיגו תגובה טובה לטיפול, ובחלק גדול מהם התגובה היתה ממושכת.
אך מעבר לכך – שאלנו את עצמנו – האם אפשר יהיה ללמוד מהם המנגנונים לעמידות לטיפול? האם נוכל להבין זאת מאותם חולים שהיו עמידים גם למשלב ה”משופר” ? אם נצליח לגלות במה הם נבדלים מהחולים שכן הגיבו לטיפול, אולי נוכל למצוא דרכים להתגבר על העמידות.
מה למדנו מניתוח המאפיינים הגנטיים של החולים?
כאן פנינו לעזרתם של החוקרים במכון וייצמן. הם בדקו דגימות לשד עצם שנלקחו מהחולים בעזרת טכנולוגיה חדשנית המאפשרת לרצף חומר גנטי – מולקולות אר-אן-אי (RNA) – ברמת התא הבודד. האר-אן-אי מהווה למעשה את “תוכנית הפעולה” של התא. הוא מצביע על אלו גנים התא יתרגם לחלבונים. לכן, חקר האר-אן-אי בתאי המיאלומה עשוי להצביע על מנגנוני הפעולה שלהם, מה הופך אותם לממאירים, ובפרט מה מאפשר להם לפתח עמידות לתרופות.
“הטכנולוגיה הרגישה שבה השתמשנו מאפשרת להבדיל בין סוגים שונים של תאים סרטניים באותו החולה”, אומר ד”ר וינר. “סוגי תאים שונים עשויים להגיב לטיפול באופנים שונים. כדי להבין למה טיפול מסוים אינו עובד או למה חלק מתאי הסרטן מפתחים עמידות לטיפול, נדרשת תמונה גנטית מלאה של הסרטן ברמת התא הבודד”.
במחקר יצרנו פרופילים גנטיים מפורטים של עשרות אלפי תאי לשד עצם – מכל אחד מ-41 החולים בניסוי הקליני – לפני הטיפול, במהלכו ואחריו. לאחר מכן, השוונו את התוצאות לפרופילים גנטיים של תאי לשד עצם שנלקחו מאנשים בריאים ומחולי מיאלומה אשר מגיבים לטיפול. את הכמויות העצומות של המידע הגנומי שהתקבל, ניתחנו בעזרת אלגוריתמים של בינה מלאכותית וכלים חישוביים מתקדמים נוספים, וכך הצלחנו לזהות מספר מסלולים גנטיים ייחודיים בחולים עם מיאלומה עמידה.
בין כל המסלולים שנמצאו, בלטו 30 גנים שהיוו מעין “חותם גנטי” של עמידות. “מצאנו כי גנים אלה שייכים למסלולים גנטיים המעורבים בקיפול חלבונים ופירוקם ובתגובת התא לעקה (סטרס)”, אומר ד”ר שויאנג-ין וואנג. מסלולים אלה היו פעילים באופן לא תקין בכמעט מחצית מהמקרים של מיאלומה עמידה, והם ככל הנראה אלה שאפשרו לסרטן להתחמק מהשפעת תרופות מקבוצת “מעכבי פרוטאזום” – במקרה שלנו, קרפליזומיב (קיפרוליס);
הסבר: פרוטאוזום הוא המכונה התאית אשר מפרקת חלבונים שאינם מקופלים היטב. תרופות מסוג “מעכבי פרוטאוזום” חוסמות את הפרוטאזום (מעכבות את פעילותו) וכך נוצר “פקק חלבונים” שסותם את התא הסרטני ומוביל למותו.
החותם הגנטי שחשפנו מאפשר לתאי פלסמה ממאירים (תאי מיאלומה) לקפל את החלבונים שלהם ביתר יעילות – פעלול חכם המונע הצטברות חלבונים לא מקופלים בתא ובכך מקטין את יעילות התרופות. כלומר – גילינו ‘תכסיס’ שבאמצעותו תאי המיאלומה מתגברים על הטיפול בקארפליזומיב!
אימות תוצאות המחקר
בהמשך, בדקנו קבוצה גדולה יותר של מעל 800 חולי מיאלומה שלא היו חלק מהניסוי הקליני, שנבדקו במחקר ה- CoMMpass, מחקר גדול של של ה- MMRF שעקב אחרי חולי מיאלומה, ותעד את המהלך הקליני שלהם לצד ריצוף האר-אן-אי של החולים. בכ-5% מהחולים שאובחנו אך טרם קיבלו טיפול, נמצא אותו החותם הגנטי שזוהה במחקר קידר. ואכן – גם בחולים אלו מהלך המחלה אופיין בהישנות (חזרה) מוקדמת של המיאלומה, כלומר – בעמידות לטיפול. בקרב חולים עם עמידות מרובה לתרופות שונות, שיעור “חותם העמידות” שזיהינו היה גבוה באופן ניכר. ממצאים אלה מצביעים על חשיבות רחבה יותר של החותם שגילינו בחולי מיאלומה עם עמידות לתרופות.
האם ניתן להתגבר על עמידות החולים לטיפול?
בשלב הבא, חיפשנו דרך להתגבר על העמידות. מצאנו כי ניתן לחסום את מסלול קיפול החלבונים ה”חתרני” באמצעות השתקת אחד הגנים המרכזיים בו – PPIA. “כאשר השתקנו את הגן הזה, ראינו כי התאים הסרטניים הפכו לרגישים הרבה יותר למעכבי הפרוטאזום”, מסביר זדה. בהמשך, חשפנו תאי מיאלומה נפוצה שנלקחו מחולים עם מיאלומה עמידה, לתרופה המנטרלת את פעילותו של PPIA. שילוב התרופה המנטרלת יחד עם מעכבי פרוטאזום, הרג את התאים הסרטניים ביעילות גדולה בהרבה. בניסוי קליני שעומד להתחיל בשבועות הקרובים בבית חולים איכילוב, נבחן אם בדומה לממצאים במעבדה, התרופה המנטרלת את PPIA אכן עוזרת לטפל בחולי מיאלומה נפוצה שאינם מגיבים לקרפליזומיב, ונושאים את החותם הגנטי שנמצא במחקר.
במה תורם המחקר לטיפול במיאלומה ובסרטנים אחרים?
מסכם פרופ’ עמית: “מחקר זה יכול לשמש מפת דרכים לשילוב של ריצוף אר-אן-אי ברמת התא הבודד בניסויים קליניים – זאת במטרה לעזור לרופאים להתאים תרופות לחולים באופן אישי ומיטבי, בד בבד עם זיהוי מטרות מולקולריות חדשות לפיתוח תרופות יעילות יותר”.
אסיים בנימה אישית, לשמחתנו “רפרטואר” התרופות שעומד לרשותנו לטיפול במיאלומה הולך ומתרחב בקצב מרשים. כיום, כשאני עומדת מול חולה עם הישנות מיאלומה – לעיתים קרובות עלי לבחור מבין כמה אפשרויות, וקשה לי לצפות מה תהיה החלופה הטובה ביותר עבור החולה המסויים שמולי. לפעמים יש “הכוונה”, לפי התגובות והטיפולים בעבר אולם בסופו של דבר, לעיתים קרובות הבחירה אקראית – מנסים, רואים אם הטיפול עובד, ומשנים תוך כדי תנועה לפי הצורך.
ככל שמתרבות האפשרויות הטיפוליות – עם הטיפולים האימונותרפיים החדשים, משפחות חדשות של תרופות ושל נוגדנים – האתגר בהתאמת הטיפול המיטבי רק ילך ויגבר. איך נבחר נכון?
החזון – והמחקר העתידי שאנו מתכננים – הוא התאמה “מושכלת”, המתבססת על החותם הגנטי של כל חולה וחולה, בעזרתו נוכל לנבא מהו הטיפול עם סיכויי ההצלחה הטובים ביותר.
ד”ר יעל כהן היא מנהלת השירות למיאלומה במכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי תל אביב (איכילוב), והיועצת הרפואית של אמ”ן.
הבהרה: אין להתייחס למידע המובא כאן כהמלצה או ייעוץ ובוודאי שלא כתחליף להתייעצות עם הרופא המטפל, אלא כמידע כללי למתעניינים.
