לרתום מחדש את מערכת החיסון למלחמה במיאלומה
לאחרונה פורצת למרכז הבמה של הטיפול במיאלומה קבוצת טיפול, שיחד עם ה-CAR-T מהווה את המהפכה של "אימונותרפיה" במיאלומה נפוצה. הרעיון כאן אינו תרופות המכוונות ישירות נגד המיאלומה, אלא תרופות הרותמות את מערכת החיסון מחדש למלחמה במיאלומה – נוגדנים בי-ספציפיים.
שמענו עליהם לא מעט עד כה, תוכלו להכיר אותם גם בכתבתה של ד"ר יוליה וקסמן בנושא בלחיצה כאן. בכתבה זו תמצאו פירוט לגבי סוגי הטיפולים השונים.
נוגדנים אלה, כשמם כן הם – נקשרים בצידם האחד למטרה כלשהי על פני תא המיאלומה ובצידם השני לחלבון על פני תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים T (הקלאסי – CD3), ובכך מביאים את תאי מערכת החיסון ממש בסמוך לתא הסרטן, בתקווה שיחסלו אותם. נשמע פשוט, נכון? זה באמת די פשוט. וזה עובד.
מסתבר שגם אחרי קווי טיפול רבים, שמתישים את תאי ה-T, הם עדיין מסוגלים להרוג את תאי המיאלומה, כל עוד מביאים אותם בסמוך אליהם, ובכך עוקפים את הניסיונות של תאי המיאלומה להתחמק.
חלבוני המטרה העיקריים על פני תאי המיאלומה שאותם תוקפים הנוגדנים הללו הם BCMA (אותו חלבון שתוקפים הבלנטמב, וה-CAR-T, המאושרים לטיפול נגד מיאלומה), GPRC5D ו- FcRH5 ויש נוספים בפיתוח.
נסקור בקצרה את הנוגדנים הבי-ספציפיים השונים
נוגדנים כנגד BCMA
- טקליסטמב – teclistamab – טיפול תת-עורי, ניתן תחילה פעם בשבוע ולעיתים בהמשך מרווחים את מתן התרופה. מאושר בארץ מקו רביעי, עדיין לא בסל הבריאות (מקווים שבקרוב). בארץ יש ניסיון די גדול עם התרופה במחקרים קליניים וגם מחוץ למחקרים. אחוזי התגובה הם סביב 60%, בכמחציתם התגובה מלאה. התגובה יכולה להמשך זמן רב, לעיתים גם כאשר מרווחים את מתן התרופה לפעם בשבועיים ואף פעם בחודש.
- אלרנטמב – elranatamab – טיפול תת-עורי, ניתן תחילה פעם בשבוע ולעיתים בהמשך מרווחים את מתן התרופה. יאושר כנראה בקרוב בישראל ובתקווה ייכנס לסל הבריאות. בארץ יש ניסיון עם התרופה במחקרים לקווים שונים וגם מחוץ למחקר. יעילות ובטיחות הטיפול דומים לטקליסטמב.
- לינבוסלטמב – linvoseltamab – טיפול לווריד, תחילה פעם בשבוע ולעיתים בהמשך מרווחים את מתן התרופה. מוגשת לרישום בארה"ב ואירופה. זמינה כעת במסגרת מחקרים קליניים. יעילות ובטיחות הטיפול כנראה דומה מאד לטקליסטמב ולאלרנטמב.
- ABBV-383 – בשונה מהטיפולים הקודמים שהוצגו, ניתן פעם בחודש במינון קבוע. נמצא כעת במחקרים קליניים.
- אלנוקטמב – alnuctamab – במחקרים קליניים, יעילות ובטיחות דומה, בישראל קיים נכון לעכשיו פחות ניסיון עם טיפול זה.
נוגדנים כנגד GPRC5D
- טלקטמב – talquetamab – טיפול תת-עורי, ניתן פעם בשבוע או פעם בשבועיים. בתקווה ייכנס לסל הבריאות הקרוב. בארץ יש ניסיון די גדול עם התרופה במחקרים קליניים וגם מחוץ למחקרים. לתרופה תופעות לוואי ייחודיות המפורטות בהמשך הכתבה. היעילות דומה ליתר הנוגדנים המוצגים – אחוזי תגובה של כ-60%, כמחציתם עם תגובה מלאה. בחלק מהמקרים התגובות ממושכות מאד ונשמרות גם כאשר מפחיתים מינון ו/או מרווחים את מתן התרופה.
- פורמיטמיג – formitamig – פרופיל יעילות ובטיחות דומה מאד לטלקטמב. אין ניסיון בישראל.
נוגדנים כנגד FcRH5
- סבוסטמב – cevostamab – טיפול לווריד כל 3 שבועות. נבדק גם במטופלים שמחלתם התקדמה לאחר CAR-T ונוגדנים בי-ספציפיים אחרים וגם במקרים אלו התוצאות יפות. זמין בישראל במחקרים שונים.
סטטוס הנגישות של תרופות אלו
כולנו מצפים שהנגישות לתרופות הללו תגבר במהרה – לא רק במחקרים קליניים ובתוכניות חמלה שונות, כי אם דרך סל הבריאות.
למה? כיוון שהן גם מאד מאד יעילות, וגם עם רעילות שהיא בדרך כלל נסבלת. במחקרים שונים קרוב ל- 2/3 מהחולים בקווי טיפול מתקדמים מאד הגיבו לטיפול, לעיתים קרובות לזמן ממושך. אנו מצפים (ורואים בפועל במחקרים המתנהלים כעת בארץ) שבקווים מוקדמים יותר ובשילובים עם תרופות אחרות, התוצאות יהיו אפילו יותר טובות. חלק מהשילובים, אגב, הם של שני נוגדנים בי-ספציפיים זה עם זה – למשל: טקליסטמב וטלקטמב, או סבוסטמב ואלרנטמב – שילובים הנבדקים כעת במחקרים קליניים בישראל.
תופעות לוואי
כל הנוגדנים הבי-ספציפיים ניתנים בזריקה תת-עורית או לוריד ולכן מחייבים הגעה לאשפוז-יום. במחזור הטיפול הראשון נדרש גם אשפוז לכמה ימים מכיוון שבדומה ל-CAR-T, יש סיכון לתופעת לוואי הנקראת CRS ("תסמונת שחרור הציטוקינים", סערה דלקתית בגוף) ואף לתופעות נוירולוגיות. CRS בדרגה קלה (למשל חום בלבד, שחולף) הוא שכיח, אך למרבה השמחה הסיכון לתופעות נוירולוגיות או ל-CRS בדרגה גבוהה, הוא מאד נמוך.
תופעת הלוואי העיקרית בטיפול, כמו בטיפולים רבים למיאלומה, היא דיכוי חיסוני וסיכון לזיהומים. הטיפול מתיש את תאי ה-T ואלה כנראה חסרים להתמודדות עם זיהומים. לכן, מרבית המטופלים בקבוצת התרופות הזו יזדקקו לעירוי נוגדנים כל חודש (IVIG). שכיחות הזיהומים גדולה במיוחד בנוגדנים כנגד BCMA.
בטיפול בטלקטמב שכיחות תופעות לוואי במערכת העיכול העליונה (חוסר טעם וריח, קושי לבלוע, יובש בפה) וכן בעור ובציפורניים, אך אלו בדרך כלל משתפרות מאד עם הזמן וכאשר מרווחים את זמני מתן התרופה.
CAR-T או נוגדנים בי-ספציפיים?
אחת השאלות החשובות ביותר כיום בעולם המיאלומה היא במה להשתמש קודם – ב-CAR-T או בנוגדנים הבי-ספציפיים? שתי קבוצות הטיפול עדיין אינן זמינות כטיפול סטנדרטי בישראל, לכן התשובה הנכונה נכון להיום היא כפי הנראה – מה שהכי זמין!
אם ניתן לבחור, אז יש הגיון מסוים במתן CAR-T קודם, מכמה סיבות:
1. CAR-T נותן זמן מנוחה ללא טיפול, שחשוב כל כך לבריאות ולאיכות החיים, אז למה לא לנצל זאת ברגע שאפשר?
2. יש סיכון שכשנרצה לייצר CAR-T מתאי ה-T של המטופל לאחר הטיפול בנוגדנים בי-ספציפיים, התאים יהיו מותשים יותר ופחות איכותיים.
3. אחוזי התגובה ב-CAR-T מעט גבוהים יותר.
4. בטווח הארוך – פחות זיהומים.
אבל יש שיקולים גם לבחירה להתחיל מנוגדנים בי-ספציפיים:
1. ניתן לתת את הטיפול מייד ולא לחכות לייצור.
2. הסיכון ל-CRS ולרעילות נוירולוגית נמוך בהרבה, לא נדרש אשפוז ארוך, ניתן לתת בכל בית חולים ולא רק בבתי החולים הגדולים. זה בהחלט נושא שעדיין בוויכוח.
לסיכום,
הנוגדנים הבי-ספציפיים נותנים תקווה גדולה, ויחד עם ה-CAR-T מכניסים אותנו לעידן חדש ומבטיח בטיפול למיאלומה – עידן האימונותרפיה. אם ישנה הזדמנות, כדאי בהחלט לשקול להצטרף למחקר קליני המשלב טיפול כזה. כולנו מקווים שבקרוב תרופות מקבוצה זו יהיו חלק מהטיפול המקובל, המאושר והממומן בישראל.
ד"ר איל לבל הוא רופא בכיר במחלקה להמטולוגיה במרכז הרפואי הדסה עין כרם.
הבהרה: אין להתייחס למידע המובא כאן כהמלצה או ייעוץ ובוודאי שלא כתחליף להתייעצות עם הרופא המטפל, אלא כמידע כללי למתעניינים.
