נוגדנים ביספציפיים שאושרו על ידי ה-FDA

בחודשים האחרונים 3 נוגדנים ביספציפיים קיבלו את אישור ה-FDA לטיפול במיאלומה בהישנות מאוחרת (מטופלים שמחלתם נשנתה אחרי 4 קווי טיפול או יותר). הטיפולים הללו הם בשורה נפלאה ומהווים נדבך חשוב בטיפול במיאלומה. יעילות הטיפולים הללו גבוהה מאוד עם שיעורי תגובה של סביב 60%, כאשר סביב 25% מהמטופלים משיגים הפוגה מלאה ממחלתם. האתגרים המרכזיים בשלב הנוכחי הם טיפול ומניעה של תופעות הלוואי וזמינות הטיפולים הללו, שכן הם עדיין לא נמצאים בסל הבריאות.

מה הם נוגדנים דו-ראשיים?

נוגדנים דו-ראשיים הם נוגדנים עם שתי זרועות: זרוע אחת קושרת את תא המיאלומה וזרוע שניה קושרת תא של מערכת החיסון שנקרא תא T. הקישור של הנוגדן בו זמנית לשני התאים הללו מקרב את תא החיסון לתא המיאלומה ואז תא ה-T מפריש חומרים שהורגים את תא המיאלומה.

לקישור הנוגדן הדו-ראשי קיימים מספר יעדים (אתרים) על פני תא המיאלומה, שעבורם פורסמו בספרות הרפואית תוצאות טובות מאוד בחולי מיאלומה: BCMA (B-cell maturation antigen) , GPRC5D, FcRH5.

נוגדנים ביספציפיים לטיפול בהישנות

אילו נוגדנים דו-ראשיים אושרו לשימוש?

ישנם 3 נוגדנים דו-ראשיים שאושרו לשימוש על ידי ה- FDA: טקליסמאב, אלרנטמאב וטלקמטמאב. הנוגדנים הללו ניתנים בזריקה תת עורית.

טקליסטמאב (Teclistamab) – נוגדן דו-ראשי שאתר קישורו על פני תא המיאלומה הוא BCMA הנמצא במחקר פאזה ראשונה/שניה שכלל 165 מטופלים עם הישנות מיאלומה. 63% מהמטופלים הגיבו לטיפול (40% השיגו הפוגה מלאה ו- 27% השיגו MRD שלילי). משך הזמן החציוני עד הישנות המחלה היה 19 חודשים.

אלרנטמאב (Elranatamab) – נוגדן דו-ראשי שאתר קישורו על פני תא המיאלומה הוא BCMA הנמצא במחקר פאזה שניה שכלל 123 מטופלים עם מיאלומה עמידה. 60% מהמטופלים הגיבו לטיפול, מתוכם מעל 35% השיגו הפוגה מלאה.

טלקטמאב (Talquetamab) – נוגדן דו-ראשי כנגד GPRC5D הנמצא במחקר פאזה ראשונה שכלל 232 מטופלים עם הישנות מיאלומה. 70% מהמטופלים הגיבו לטיפול. משך התגובה החציוני הוא 10 חודשים. 

מהן תופעות הלוואי העיקריות הצפויות בשימוש בנוגדנים אלו?

CRS- cytokine release syndrome – שפעול תאי ה-T גורם להפרשת חומרים שנקראים ציטוקינים מתאי מערכת החיסון, כגון IL-6. הפרשה זאת עלולה לגרום לתסמונת הנקראת תסמונת שחרור ציטוקינים שכוללת חום, צמרמורת, ירידת לחץ דם. הטיפול בתסמונת כולל נוזלים, סטרואידים, תרופות להורדת חום וטוסיליזומאב. התסמונת הזאת מתרחשת על פי רוב בשבועות הראשונים לטיפול. על מנת להפחית את הסיכון לתסמונת קשה, הנוגדנים הדו-ראשיים ניתנים בהתחלה עם הכנה של תרופות נגד חום ונגד אלרגיה וניתנים באישפוז על מנת שהצוות המטפל יוכל לנטר את המצב ולהתערב מוקדם, במידת הצורך.  

נוירוטוקסיות ICANS – רעילות של מערכת העצבים שמתווכת על ידי נוגדנים. התלונות במצב הזה כוללות כאבי ראש, בלבול ובמצבים קיצונים גם ירידה במצב ההכרה ופרכוס. במרבית המקרים הרעילות אינה חמורה ואינה דורשת התערבות טיפולית.  

ירידה בספירות הדם – הטיפול בנוגדנים דו-ראשיים עלול לגרום לירידה בספירות הדם (ציטופניות), בעיקר ירידה בכדוריות הדם הלבנות. הירידה עלולה להעלות את הסיכון לזיהומים. ספירת הדם מנוטרת באופן קבוע בעת השימוש בנוגדנים הדו-ראשיים והטיפול כולל גורמי צמיחה (GCSF).

זיהומים – שיעור הזיהומים במטופלים שמקבלים נוגדנים דו-ראשיים הוא גבוה ולכן יש דגש בספרות הרפואית על מניעת זיהומים. זוהי תופעת לוואי חשובה מאוד שיכולה לגרום לתחלואה, אשפוזים וחלילה לתמותה. חשוב להשלים את החיסונים המומלצים על ידי הרופא המטפל לפני שמתחילים את הטיפול במידת האפשר (כולל חיסונים כמו שפעת וקורונה). מומלץ טיפול בנוגדנים (IVIG) אחת לחודש וכך גם טיפול מונע באציקלויר (למניעת הרפס זוסטר – שלבקת חוגרת) ורספרים.
מטופלים רבים שואלים: “מה אני יכול.ה לעשות על מנת להפיק את המירב מהטיפול בנוגדנים הדו-ראשיים?” והתשובה היא: לעדכן את הצוות המטפל מוקדם ככל האפשר בכל חשד לזיהום (נזלת, שיעול, שלשול, חום וכו’).

תופעות לוואי ייחודיות ל- Talquetamab יובש בעור וקילופים של העור והציפורניים עלולים לקרות עם השימוש בתרופה והם לרוב חולפים עם הזמן. הטיפול עלול לגרום לשינוי בתחושת הטעם בפה (dysgeusia) ולכן לירידה במשקל. חשוב לעבוד עם דיאטנית על מנת לשפר את המצב התזונתי במצבים הללו.

איך אפשר לקבל את הנוגדים בישראל היום?

הטיפול בנוגדים דו-ראשיים לא נמצא עדיין בסל הבריאות, והטיפול ב-teclistamab הוגש לסל התרופות 2024. ניתן בשלב הנוכחי לקבל את הנוגדנים במסגרת ביטוחים פרטיים או במסגרת מחקרים קליניים שפתוחים לגיוס בארץ.

ישנם נוגדנים דו-ראשיים נוספים אותם ניתן לקבל בארץ ובעולם רק במסגרת מחקרים קליניים:

CEVOSTAMAB – נוגדן דו-ראשי שאתר קישורו על פני תא המיאלומה הוא FcRH5, עם 50% תגובה במחקרים מוקדמים. מחקר הכולל את השימוש בתרופה פתוח לגיוס חולים בארץ, עם הישנות מיאלומה בקווי הטיפול המתקדמים.

ABBV-383- נוגדן דו-ראשי שאתר קישורו על פני תא המיאלומה הוא BCMA. מחקר הכולל את השימוש בתרופה פתוח לגיוס חולים בארץ, עם הישנות מיאלומה בקווי הטיפול המתקדמים.

מה צופן העתיד בכל הקשור לשימוש בנוגדנים הדו-ראשיים?

יעילותם של הטיפולים הללו גבוהה ולכן ישנם מחקרים קליניים שמטרתם לבדוק את יעילות התרופות בקווי טיפול מוקדמים יותר, ואפילו בקו הראשון. בארץ קיימים מחקרים פתוחים לגיוס כבר לקו הטיפול הראשון, וכן מחקרים שבודקים את השילוב של הנוגדים הדו-ראשיים עם תרופות אחרות המשמשות לטיפול במיאלומה, למשל שילוב של Talquetamab עם דאראטומומאב ופומלידומיד.

קיים מחקר הפתוח לגיוס בארץ הכולל שילוב של שני נוגדים דו-ראשיים: Talquetamab וגם Teclistamab. התוצאות הראשוניות הוצגו בכנסים ונראות מאוד מבטיחות, עם תגובה במעל 90% מהמטופלים ובטיחות טובה מאוד. יש לציין שהתוצאות עבור חולים עם מחלה אקסטמדולרית נראות מאוד מבטיחות. בקרוב צפוי להיפתח בארץ מחקר שבודק את השילוב הזה בקו הטיפול הראשון.

השאלה הגדולה שנידונה בקהילה הרפואית ואין עליה עדיין תשובה היא: “מהו הרצף הטיפולי הנכון של הטיפולים החדשים?”. עדיין לא ידוע האם כדאי לתת קודם CAR-T  ואז נוגדנים דו-ראשיים או להיפך וגם עדיין לא ידוע מה הסדר האידיאלי של השימוש בנוגדנים הללו.
נסכם שהתקופה הנוכחית מרגשת מאוד עבור המטופלים והצוותים המטופלים במיאלומה וטומנת בחובה תקווה לעתיד ורוד יותר.  


ד”ר יוליה וקסמן היא אחראית תחום מיאלומה במרכז הרפואי ‘בילינסון’ והיועצת הרפואית של אמ”ן.

הבהרה: אין להתייחס למידע המובא כאן כהמלצה או ייעוץ ובוודאי שלא כתחליף להתייעצות עם הרופא המטפל, אלא כמידע כללי למתעניינים.

אם כבר מיאלומה – עדיף לעבור את זה ביחד

אנחנו מזמינים אותך להצטרף לאמ”ן,
להתחבר לקהילה תומכת
וליהנות מהטבות מגוונות.

בודק...