כמטופלים אנחנו נתקלים לעיתים במושג ‘שתי השתלות בטנדם’ (TANDEM, השתלה עצמית כפולה), אחדים אף עברו את התהליך.
מה זה אומר? למי זה מתאים? מתי דרך טיפול זאת מתאימה ואילו יתרונות היא מקנה למטופל? כל זה ועוד בכתבה הבאה מאת ד”ר ליאת שרגיאן, מנהלת השירות לאיסוף תאי אב ביחידת השתלות מח עצם דווידוף בילינסון, מרכזת תחום טיפול תאי CAR-T.
רקע – השתלה עצמית
מזה 3 עשורים השתלת מח עצם עצמית מהווה חלק אינטגרלי משרשרת הטיפולים בחולי מיאלומה עד גיל 70, בזמן האבחנה או בזמן הישנות ראשונה.
בעשור האחרון גם בני 70-75 במצב גופני טוב מופנים להשתלה עצמית.
מטרת תהליך ההשתלה להכחיד את תאי המיאלומה שנותרו בסיום הטיפול הראשוני (לרוב VRD) וכולל מתן טיפול כימותרפי בשם מלפלן במינון גבוה ולאחריו מתן של תאי אב עצמיים שנשאבו והוקפאו מראש, לשם תמיכה וקיצור זמן ההתאוששות מהטיפול הכימותרפי העוצמתי.
אמנם טיפול זה אינו מביא לריפוי, אך הוא מאריך את משך ההפוגה בעקבות הטיפול הראשוני, ומאריך הישרדות בהשוואה למטופלים שלא עוברים השתלה עצמית.
מעמד השתלה עצמית והיתרון ההישרדותי שלה נשמר גם בעשור האחרון שאופיין בכניסה מואצת של טיפולים ביולוגים חדשניים לטיפול בחולי המיאלומה.
הערת הצוות: בהקשר זה ניתן לקרוא כתבה מאת פרופ’ משה גת: השתלה עצמית בעידן התרופות המתקדמות.
השתלה כפולה – TANDEM
לאור יתרונות ההשתלה העצמית במיאלומה, החל להיבדק, במסגרת מחקרים, הקונספט של השתלה נוספת לאחר 3 עד 6 חודשים, מתוך מטרה לצמצם עוד יותר את תאי המיאלומה השאריים, וכך להאריך את ההפוגה שהושגה.
קונספט טיפולי זה של השתלה כפולה, המכונה באנגלית Tandem Transplant (ופירושו “זה אחר זה”), נבדק בשתי צורות:
- הראשונה – שתי השתלות עצמיות עוקבות
- השנייה – השתלה עצמית ולאחריה השתלת תאי אב מתורם
השתלת תאי אב מתורם, בין אם במסגרת TANDEM או בפני עצמה, כרוכה ברעילות רבה למטופלי מיאלומה, ללא שיפור משמעותי בתגובה המושגת לעומת השתלה עצמית, ולכן אינה מקובלת, אלא במקרים יוצאי דופן.
לעומת זאת, השתלות עצמיות עוקבות הינן שכיחות ומקובלות יותר, ולאורך השנים פורסמו עבודות ומחקרים רבים בנושא, אך התוצאות אינן עקביות, ורק בחלקן הודגם שיפור בתוצאות.
השתלה עצמית כפולה (TANDEM) – מה במחקר?
חוסר העקביות בתוצאות המחקרים קשור בעיקר להתקדמות המרשימה בטיפול בחולי מיאלומה בעשורים האחרונים, מטיפול המבוסס על כימותרפיה ולאחריו השתלה עצמית ומעקב בלבד, לטיפול ראשוני המורכב ממשלב תרופות ביולוגיות, והבנה בצורך בטיפולי מיצוק ואחזקה גם לאחר השגת התגובה הראשונית.
על כן, יש טעם לדון ביעילות ההשתלה הכפולה רק על בסיס נתונים ממחקרים שפורסמו בשנים האחרונות ובחנו את יעילותה לאחר טיפול ראשוני מבוסס תרופות ביולוגיות.
הראשון, מחקר אירופאי רב מרכזי, רנדומלי (EMN02/HO95), מרובה זרועות, אשר השווה בין מתן השתלה עצמית אחת מול השתלה כפולה, אצל 420 מטופלים.
במחקר זה, השתלה כפולה הדגימה שיפור משמעותי סטטיסטית במשך ההפוגה ובהישרדות, לעומת השתלה אחת. היתרון היה בולט יותר במטופלים בעלי הפרעות ציטוגנטיות הקשורות בסיכון מוגבר (טרנסלוקציות 4:14 ו-14:16 וכן חסר של 17p) [1].
אך יש להדגיש כי מדובר בחולים שקיבלו טיפול ראשוני ע”י פרוטוקול VCD (וולקייד, ציקלופוספמיד ודקסמטזון), שנדחק בשנים האחרונות לטובת טיפול ב- VRD (וולקייד, לנלידומיד ודקסמטזון) שהינו הטיפול המקובל כיום כקו ראשון.
השתלה עצמית כפולה לאחר טיפול ב- VRD נבדקה במחקר רנדומלי רב מרכזי בארה”ב (BMT CTN 0702) שחילק 700 מטופלים ל-3 זרועות (קבוצות):
- קבוצה אחת עברה השתלה אחת
- קבוצה שנייה עברה השתלה כפולה
- וקבוצה שלישית עברה השתלה ולאחריה 4 מחזורי VRD
במחקר זה, לא נצפו שום הבדלים בתוצאות. משך ההפוגה וההישרדות היו זהים בין 3 הזרועות, ולא נצפה יתרון לאף זרוע, גם בקבוצת החולים בעלי מדדים בסיכון מוגבר [2].
יחד עם זאת, בעבודת המשך שדיווחה על מעקב ארוך יותר באותם חולים, כן נצפה יתרון לטובת זרוע ההשתלה הכפולה בקבוצת החולים בסיכון מוגבר [3].
מחקר נוסף שפורסם ממש לאחרונה, בדק יעילות השתלה כפולה ב-170 מטופלים עם עדות למחלה שארית בבדיקת איפיון תאים לאחר השתלה ראשונה (MRD by FACS). אמנם מדובר במחקר רטרוספקטיבי במרכז בודד, אך תוצאותיו מעניינות. במחקר נמצא כי בעקבות ההשתלה השנייה, במחצית מהחולים הודגם שיפור בתגובה ובדיקת איפיון התאים הפכה שלילית (ללא עדות למחלה). קבוצת החולים שהפכה שלילית בעקבות השתלה שנייה, השיגה הפוגה ממושכת יותר מאשר מטופלים שנותרו חיוביים [4].
סיכום ומסקנות
לסיכום, ניתן לראות שהנתונים הקיימים בידינו לגבי יעילות השתלה עצמית כפולה בעידן הנוכחי אינם חד משמעיים ועל כן השתלה עצמית כפולה לא מוצעת למטופלים באופן שגרתי.
גישה זו כן תישקל בחולים שמחלתם מתאפיינת במדדי סיכון מוגברים (בעיקר בעלי חסר של 17p) ואשר עברו את ההשתלה הראשונה ללא סיבוכים משמעותיים, וכן בחולים שהשיגו תגובה חלקית בלבד לאחר קו הטיפול הראשוני וההשתלה העמיקה את התגובה בצורה משמעותית.
[1] Cavo M, Gay F, Beksac M, et al. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone, with or without bortezomib-lenalidomide-dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Haematol. 2020 Jun;7(6):
[2] Stadtmauer EA, Pasquini MC, Blackwell B, et al. Autologous Transplantation, Consolidation, and Maintenance Therapy in Multiple Myeloma: Results of the BMT CTN 0702 Trial. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):589-597.
[3] Hari P,Pasquini MC, Allen E, et al. Long-term follow-up of BMT CTN 0702 (STaMINA) of post autologous hematopoietic cell transplantation (autoHCT) strategies in the upfront treatment of multiple myeloma (MM). JCO.2020.38.15_suppl.
[4] Mohan M, Gundarlapalli S, Szabo A, et al. Tandem autologous stem cell transplantation in patients with persistent bone marrow minimal residual disease after first transplantation in multiple myeloma. Am J Hematol. 2022 Jun 1;97(6).
ד”ר ליאת שרגיאן הינה מנהלת השירות לאיסוף תאי אב ביחידת השתלות מח עצם דווידוף בילינסון. מרכזת תחום טיפול תאי CAR-T.
הבהרה: אין להתייחס למידע המובא כאן כהמלצה או ייעוץ ובוודאי שלא כתחליף להתייעצות עם הרופא המטפל, אלא כמידע כללי למתעניינים.
