בכל אבחנה חדשה של מיאלומה (ולעיתים גם בהתלקחות המחלה), אנחנו מבצעים שאיבה של נוזל ממח העצם, שאחת ממטרותיה היא לאפיין את השינויים הגנטיים שחלו בתאי הפלסמה. חשוב לציין שלא מדובר בשינויים גנטיים שעוברים בתורשה (לא יכולים לסכן את הילדים) אלא בשינויים גנטיים שקיימים רק בתאי המחלה.
שאיבת מח העצם יכולה להתבצע מהאגן או מעצם החזה. בשאיבה הראשונית רואים סוגים רבים של תאי דם לבנים ממח העצם, שכוללים גם את תאי הפלסמה.
כיצד אדע אילו שינוים גנטים יש לי? באמצעות בדיקת FISH
על מנת לקבוע באיזה אחוז מתאי הפלסמה ישנם שינויים גנטיים, המעבדה צריכה ראשית להפריד את תאי הפלסמה מיתר התאים. דבר זה מבוצע על ידי ניצול “אנטנות” מיוחדות שנמצאות על פני תאי הפלסמה וקרויות CD38.
על תאי הפלסמה המופרדים עושים בדיקה שנקראת FISH (ראשי תיבות של FLUROCENCE IN SITU HUBRIDIZATION). בדיקת ה-FISH היא בדיקה שממפה את החומר הגנטי שנמצא בתוך תאי הפלסמה ויכולה לאתר שינוים גנטיים שאופייניים למחלת הסרטן.
חשוב מאוד כשמסתכלים על התוצאה של בדיקת ה- FISH, לשים לב שהבדיקה הגנטית התבצעה על תאי פלסמה מופרדים (צריך להיות כתוב על טופס הבדיקה), אחרת תהיה תת הערכה של השינויים הגנטיים. חשוב גם לשים לב באיזה אחוז מהתאים נצפתה המוטציה עם הסיכון הגבוה, משום שבכל מעבדה יש סף שונה למה שנחשב בעל משמעות.
אילו שינוים גנטיים קיימים במיאלומה?
במיאלומה ישנם הרבה סוגים של שינוים גנטיים וניתן לחלק אותם לשתי קבוצות עיקריות:
- שינוים גנטיים ראשוניים / מוקדמים – קיימים כבר כשהמחלה מתחילה. למשל: טריזומיות (3 עותקים של הכרומוזום במקום 2), t(11;14), t(6;14), t(4;14), t(14;16), t(14;20).
- שינוים גנטיים משניים או מאוחרים – יכולים להיות קיימים כבר כאשר המחלה מתחילה אבל יכולים גם להופיע במהלך המחלה (למשל: del 17p, del1p, gain1q), ולכן לעיתים יש צורך לחזור על הבדיקות הגנטיות בהתלקחות המחלה.
אילו שינויים גנטיים נחשבים “סיכון גבוה”?
ישנן מוטציות אחרות שלא נחשבות “סיכון גבוה” ולא משפיעות על תוצאות הטיפול (לא מקצרות את הזמן עד להתפתחות של עמידות לטיפול), כמו טריזומיות, t(6;14) ו- t(11;14). אלו לא משפיעות על ההחלטות הטיפוליות.
בטבלה שלפניכם השינויים הגנטיים שלגביהם מוסכם כי הם מהווים סיכון גבוה, והשכיחויות שלהם בקרב מטופלים עם מיאלומה:
| השינוי הגנטי | שכיחות (%) |
| del 17p – חסרה הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 | 8-11 |
| t(4;14) – שחלוף בין כרומוזום 4 ל 14 | 15 |
| t(14;16) – שחלוף בין כרומוזום 14 ל 16 | 4 |
| t(14;20) – שחלוף בין כרומוזום 14 ל 20 | 1 |
ישנם שינויים גנטיים שהדעות לגבי משמעותם עדיין חלוקות, כמו שינויים בכרומוזום 1 (שכוללים gain or amplification 1q וגם del1p). השינויים הללו בכרומוזום 1 קיימים ב- 50% מהמטופלים ובשנים האחרונות מצטברות יותר ויותר עדויות לכך שגם הם נחשבים סיכון גבוה.
שני מושגים שחשוב עוד להכיר הם:
– Double HIT – מצב שבו ישנן 2 מהמוטציות שנחשבות בסיכון גבוה.
– Triple HIT- מצב שבו ישנן 3 מהמוטציות שנחשבות סיכון גבוה.
המשמעות של בדיקה גנטית שמראה סיכון גבוה היא שבבדיקה נמצאו שינויים גנטיים שחוזים תוצאות פחות טובות לטיפול מבחינת הזמן עד למעבר קו טיפול.
האם יש משמעות טיפולית לשינויים הגנטיים שלי?
המגמה בטיפול במיאלומה היא לספק רפואה מותאמת אישית, כלומר להתאים את הטיפול לגיל המטופל, למחלות הרקע, לתפקודי הכליות, למאפיינים הביולוגיים של המחלה (כולל השינויים הגנטיים) וכמובן גם לרצון המטופל.
כיום, לתוצאות הבדיקות הגנטיות ישנן מספר השלכות טיפוליות.
ראשית, ב- 15% מהמטופלים ישנו שינוי גנטי שנקרא t(11;14). זהו שינוי גנטי שאינו מוגדר כסיכון גבוה. מטופלים שיש להם את השינוי הזה יכולים ליהנות מטיפול מכוון מטרה שנקרא ונטוקלקס. המחקר הכי גדול וחשוב לגבי ונטוקלקס במיאלומה נקרא מחקר ה-BELLINI.
מחקרים רבים מנסים למצוא משלבים אשר יבטלו את הסיכון הגנטי הגבוה:
1. טיפול ב- 4 תרופות לעומת 3 תרופות, ואפילו 5 תרופות – לאחרונה התפרסמו תוצאות המחקרים CASSIOPEA וה GRIFFIN – ובאנליזה של תת הקבוצה של סיכון גבוה, לא הוכח שהם מנטרלים את ההשפעה של הגנטיקה הרעה. מחקר ה- OPTIMUM שהוצג בכנס ה- ASH העריך את התועלת של 5 תרופות (דאראטומומאב, ציקלופוספמיד, רבלימיד, ולקייד ודקסמאזון) במטופלים עם סיכון ציטוגנטי גבוה.
2. השתלה כפולה (2 השתלות עצמיות רצופות) – ישנה מחלוקת ארוכת שנים בעולם לגבי התועלת של השתלה כפולה במטופלים עם סיכון גנטי גבוה, כאשר שני המחקרים הגדולים שבדקו את זה מספקים תוצאות סותרות (EMN02, STAMINA). בנוסף, אין מידע לגבי תועלת השתלה כפולה במטופלים שמקבלים טיפול ב- 4 תרופות. לאור העובדה שהשתלת מח עצם עצמית היא תהליך מורכב שיכול לפגוע מאוד באיכות החיים, ניתן לאסוף תאי אב ל- 2 השתלות אבל כדאי לקבל את ההחלטה לגבי ביצוע ההשתלה השנייה רק אחרי שראינו אילו סיבוכים היו בהשתלה הראשונה, והתקבלו תשובות בדיקות הדם שמעריכות את התגובה להשתלה.
3. טיפול בקיפרוליס במקום ולקייד – מחקר קליני בארה”ב מגייס מטופלים עם סיכון גבוה ומשווה טיפול ב- VRD מול KRD בקו הראשון, טרם פורסמו תוצאות. מחקר ה- ENDURANCE הראה שבמטופלים ללא סיכון גנטי גבוה טיפול ב- KRD אינו טוב יותר מטיפול ב- VRD.
4. טיפול משמר כפול – עדויות מצטברות על התועלות בטיפול משמר בשתי תרופות (כגון דארא ורבלימיד, רבלימיד וולקייד, קיפרוליס ורבלימיד). עם זאת בכנס ה- ASH האחרון הוצג מחקר שהראה שלא נמצא יתרון לטיפול בשילוב איקסזומיב ורבלימיד על פני טיפול ברבלימיד בלבד.
5. הטיפול במיאלומה מתקדם בקצב מהיר מאוד. הצטרפות למחקרים קליניים היא אפשרות שתמיד נכון לשקול. חשוב לזכור שמה שנראה היום כמו נס יכול בעוד כמה שנים להיות עובדה מדעית.
חשוב מאוד לזכור שלא לכל מטופל עם סיכון גנטי גבוה יהיו תוצאות פחות טובות. ישנם עוד פרמטרים חשובים שמשפיעים לטובה על התגובה לטיפול, ולא נלקחים בחשבון במחקרים. כלומר, כאשר משווים 100 מטופלים עם סיכון גבוה ל- 100 מטופלים עם סיכון רגיל – ממוצע התוצאות של המטופלים עם הסיכון הגבוה יהיה פחות טוב, אבל כן יש מטופלים עם סיכון גבוה שיש להם תוצאות מצויינות ארוכות טווח לטיפול.
סטטיסטיקה ברפואה היא חשובה מאוד, אבל מחקרים לא בודקים את ההשפעה של המון משתנים חשובים כמו אמונה, מערכת תמיכה ותקווה – על כל אלו לכולנו הכלים להשפיע.
ד”ר יוליה וקסמן היא רופאה בכירה במערך ההמטולוגי במרכז דוידוף, מרכז רפואי רבין.
הבהרה: אין להתייחס למידע המובא כאן כהמלצה או ייעוץ ובוודאי שלא כתחליף להתייעצות עם הרופא המטפל, אלא כמידע כללי למתעניינים.
