בעקבות התעניינות רבה בטיפול החדשני CAR-T למיאלומה, פנינו אל פרופ’ יעל כהן, ראש הקבוצה הישראלית למיאלומה ומנהלת יחידת המיאלומה בבית חולים איכילוב, ובקשנו סקירה על הטיפול.
אימונותרפיה תאית באמצעות CAR-T הינה טיפול חדשני המבוסס על תאים חיסונים מסוג T הנלקחים מהחולה. תאים אלו אמורים לתקוף גורמים זרים, בהם תאים סרטניים. המיאלומה מצליחה להסתתר מתאים אלו בשיטות שונות. בטיפול CAR-T, נלקחים תאי T מהמטופל בתהליך שנקרא “אפרזיס”. תהליך זה מזכיר איסוף תאי אב להשתלה עצמית, הוא כולל חיבור ע”י עירוי למכשיר שאליו מוזרם דם המטופל, “נאספים” ממנו תאי ה-T ויתר הדם מוחזר למטופל. התאים עוברים במעבדה תהליך של שינוי גנטי, המחזיר להם את היכולת לזהות את תאי המיאלומה ואף לתקוף אותם ולחסלם. לאחר תהליך זה, התאים מוחזרים לגוף המטופל כשהם מסוגלים להילחם במיאלומה. התקווה הינה להשגת הפוגה איכותית וממושכת מהמיאלומה.
הטיפול ב-CAR-T נמצא לפני מספר שנים יעיל במחלות סרטניות המטולוגיות אחרות, לימפומה ולוקמיה, ואף אושר לשימוש במחלות אלו, גם ע”י ה- FDA וגם בישראל, כולל הכללה בסל הבריאות החל משנת 2019.
ומה המצב כיום במיאלומה?
הפיתוח המתקדם ביותר בטיפול במיאלומה הינו בתאי CAR-T המכוונים כנגד BCMA, סמן המתבטא בחוזקה על גבי תאי מיאלומה. 2 תכשירים מכוונים ל-BCMA מאושרים כעת לשימוש בארה”ב ובאירופה – Ciltacel של חברת יאנסן ו- Idacel של חברת BMS.
המחקרים הראשונים נערכו על חולים עם מחלה מתקדמת ביותר – לאחר 6 קווי טיפול (ערך חציוני), בחולים אלו תחת טיפולים “קונבנציונליים”. הצפי היה לשיעורי תגובה נמוכים של כ-30% לכל היותר ולמשך תגובה של כ-3-4 חודשים בלבד.
במחקר Cartitude-1 שבדק מתן ciltacel לחולים עם מיאלומה בהישנות מתקדמת, נמצאו שיעורי תגובה של 98%, ולאחרונה פורסם משך התגובה החציוני – כ-35 חודשים! מדובר בפריצת דרך משמעותית בטיפול בחולים עם מחלה מאד עיקשת ומתקדמת, ותוצאות אלו הובילו לאישור הטיפול בתכשיר זה באירופה ובארה”ב.
גם מחקר KARMA בדק חולים עם מיאלומה מתקדמת עם התכשיר idacel, ובחולים שקיבלו את “מינון המטרה” מבחינת מספרי התאים (800 מליון תאים לק”ג) שיעורי התגובה היו מעל 80%, משך התגובה עמד על כשנה, אומנם פחות מסילטסל, אך במחקר זה נכללו מטופלים עם מחלה קצת יותר קשה, וגם פה מדובר בשיפור ניכר ביחס לטיפול טרום “עידן ה-CAR-T”.
האם יש תופעות לוואי?
לטיפול מסוג CAR-T ישנן מספר תופעות לוואי אופייניות, לרוב מדובר בתופעות בעצימות לא גבוהה שניתנות לטיפול. יחד עם זאת, לעיתים נדירות יתכנו סיבוכים משמעותיים יותר ואף מסכני חיים.
התופעה השכיחה ביותר הינה “תסמונת שחרור ציטוקינים” – CRS, ובה יש תגובה דלקתית כתוצאה מה”מלחמה” של תאי ה-CAR-T כנגד המיאלומה. לרוב התסמונת מתבטאת בחום, לעיתים גם בקוצר נשימה ולחצי דם נמוכים. הטיפול כולל הורדת חום, מתן נוזלים ובמקרים יותר משמעותיים ניתנת תרופת נגד (טוסיליזומב).
תופעה נוספת הינה זיהומים, כתוצאה מפגיעה במערכת החיסון. יתכנו גם ירידות בספירות הדם.
לעיתים לא שכיחות ישנן תופעות לוואי המשפיעות על מערכת העצבים, לרוב קלות וחולפות (הפרעת זיכרון). לעיתים רחוקות בעיות קשות יותר.
האם מדובר בריפוי של המיאלומה?
כפי שנראה כרגע, בחלק גדול מהחולים המחלה חוזרת בסופו של דבר. נערכים מחקרים רבים על מנת לנסות להבין מה הסיבה לכך ואיך אפשר אולי להאריך את משך ההשפעה.
האם צריך להמשיך לקבל תרופות למיאלומה לאחר ה-CAR-T?
אחד היתרונות הגדולים של הטיפול הוא שמדובר בעירוי “חד פעמי” של התאים, ולאחריו ברוב המקרים תקופה די ממושכת בה נשמרת השליטה במחלה ללא צורך בטיפולים. המטופלים מתארים כי איכות חייהם מאד טובה בתקופה זו. אומנם ממשיכים כמובן בביקורת במרפאה ההמטולוגית ומקבלים טיפול נגד זיהומים, אך יש חופש מהטיפול נגד המיאלומה.
מה כולל התהליך של טיפול ב-CAR-T, מבחינת “מסלול הטיפול” של החולה?
השלב הראשון הינו איסוף לימפוציטים (לימפו-פרזיס) – מזכיר את איסוף תאי האב להשתלה עצמית, עירוי בווריד החולה מזרים דם למכשיר שיודע “לבחור” לימפוציטים ושאר הדם חוזר לעירוי נוסף. תהליך זה לוקח לרוב מספר שעות.
לאחר מכן התאים נשלחים לייצור, תהליך שלוקח בדרך כלל מספר שבועות (ב-CAR-T אקדמי בישראל התהליך יכול להיות קצר יותר). בתקופה זו לעיתים יש צורך לתת לחולה “טיפול מגשר” על מנת לשמור על שליטה במיאלומה עד להגעת מוצר ה-CAR-T. כל שילוב תרופתי לטיפול למיאלומה שעשוי להשיג תגובה יכול להתאים.
ברגע שהמוצר המוכן חוזר לבית החולים – המטופל מקבל “טיפול הכנה” קצר שכולל לרוב 2 תרופות כימיות במינונים נמוכים (פלודרבין + ציטוקסן) שנועד למנוע ממערכת החיסון של המטופל “לתקוף” את תאי ה-CAR-T.
לאחר מכן מוצר ה-CAR-T ניתן בעירוי לחולה, והחולה נשאר באשפוז של כשבועיים להשגחה ולטיפול בתופעות לוואי, במידה ומתרחשות.
מה צפוי בעתיד הקרוב?
בעקבות ההצלחה בטיפול בחולים מתקדמים, כעת מנסים לבדוק טיפול ב-CAR-T בשלבי מחלה מוקדמים יותר ואף בחולים עם אבחנה חדשה של מיאלומה. לאחרונה התפרסמו תוצאות שני מחקרים גדולים שהשוו CAR-T לטיפול תרופתי קונבנציונלי וראו יתרון משמעותי מבחינת סיכויי התגובה ומשך השליטה במחלה (מחקרי Cartitude-4 ו- KARMA-3). בעקבות כך מתבצעים בעולם גם מחקרים המנסים לשלב CAR-T בחולים עם אבחנה חדשה של מיאלומה.
חברות נוספות מפתחות אף הן טיפולי CAR-T לטיפול במיאלומה הנבדקים במחקרים קלינים רבים ברחבי העולם. ישנם גם CAR-T חדשניים שמכוונים ל”מטרות” חדשות על פני תאי המיאלומה (כלומר – כנגד סמנים אחרים, לא רק BCMA) כך שנראה שאפשר יהיה לקבל CAR-T מסוג אחד ובהמשך, אם הפעילות שלו תפסק והמחלה תחזור אפשר יהיה לקבל סוג אחר.
ומה עם הנגישות למטופלים בישראל?
בישראל מתקיימים מספר מחקרי CAR-T כנגד מיאלומה, גם של חברות פארמה וגם CAR-T “אקדמי” שפותח בבתי חולים בישראל בשיתוף עם אוניברסיטאות בארץ.
מה ההבדל בין CAR-T לנוגדנים ביספציפיים (דו-כיווניים)?
גם נוגדנים ביספציפיים מפעילים את מערכת החיסון כנגד המיאלומה, אך בשיטה קצת שונה. הנוגדנים מוזרקים לחולה ומהווים גשר מקשר בין תאי ה-T של החולה לבין תאי המיאלומה ובכך מכוונים את תאי ה-T לפעול כנגד המיאלומה. יתרונם הוא בכך שהטיפול מיידי – אין צורך בייצור פרטני לכל חולה ובהמתנה. מאידך היעילות קצת פחותה.
לסיכום,
פיתוח CAR-T לטיפול במיאלומה מהווה פריצת דרך משמעותית שתורמת לשיפור יכולתנו שלוט במחלה לאורך זמן. טיפולי CAR-T אושרו בעולם למיאלומה לאחר 4 קווי טיפול קודמים. בארץ נכון לעכשיו הזמינות הינה רק במחקרים קליניים. המחקר בתחום מתמקד כיום בהכנסת הטיפול הזה מוקדם יותר במהלך המחלה, וכן בשיטות להגברת היעילות ומשך ההשפעה. עדיין אין מדובר כנראה בריפוי ברוב החולים אולם זה בהחלט צעד גדול וחשוב קדימה.
_________________________________________________________
פרופ’ יעל כהן היא ראש הקבוצה הישראלית למיאלומה ומנהלת יחידת המיאלומה במרכז הרפואי תל אביב איכילוב
