רפואה היא אינה מדע מדויק. עם כל מטופל, אנחנו נדרשים לקבל החלטות טיפוליות בהתחשב במספר גורמים: נתונים ממחקרים של יעילות ובטיחות, ניסיון קליני (כי יש נושאים רבים שבהם אין ספרות ברורה), זמינות התרופות ורצון המטופל ומשפחתו.
נדגים את תהליך קבלת ההחלטות כפי שבוצע אצל שני מטופלים:
מטופל 1 – קו ראשון לטיפול
א.ח. הוא מטופל בן 72, נשוי עם 3 ילדים (2 מהם גרים בחו״ל) ו-2 נכדים, עורך דין במקצועו, עדיין עובד במשרה מלאה. מבחינת מחלות הרקע, יש לו סוכרת עם מספר סיבוכים (פגיעה בכלי הדם ברגלים ופגיעה בעיניים), יתר לחץ דם והוא עבר אוטם שריר הלב לפני כשנה.
א.ח. פנה לאבחון לאחר שסבל מכאבי גב שהלכו והחמירו במשך 4 חודשים. הוא פנה לרופא המשפחה ששלח אותו לבדיקות דם ולהדמיה. בבדיקות המעבדה נצפתה אנמיה של 8 מ״ג לדציליטר, התפקוד הכלייתי תקין, הסידן תקין ויתר הבדיקות תקינות. ב- CT נצפו נגעים ליטיים מרובים בעמוד השדרה. בביופסיית מח עצם נצפו 70% תאי פלסמה.
לסיכום: האבחנה מתאימה למיאלומה נפוצה. אחד השיקולים החשובים בקבלת החלטות טיפוליות הוא הסיכון הגנטי של המטופל. מדובר במוטציות שקיימות בתוך תאי המיאלומה (לא במוטציות שעוברות בתורשה לילדים). בבדיקת מח העצם של א.ח. נמצאו שתי מוטציות שמגדירות אותו כסיכון גנטי גבוה (טרנסלוקציה 4:14 וגם gain 1q).
אפשרויות הטיפול שהצענו לא.ח.
טיפול ב-DVRD והשתלה עצמית – ההצעה לטיפול הזה מבוססת על מחקר ה-PERSEUS שהוא מחקר גדול, פאזה 3, שכלל מעל 700 מטופלים והשווה את הטיפול ב-DVRD (דאראטומומאב, ולקייד, רבלימיד ודקסהמטזון) מול VRD (אותן התרופות, ללא דאראטומומאב), כאשר כל המטופלים עברו השתלה עצמית.
ראשית, יש צורך להגדיר האם א.ח. מועמד או לא מועמד להשתלה עצמית. על פי הקווים המנחים לטיפול במיאלומה בקו ראשון, מומלץ להציע השתלה עצמית לכל מטופל בקו הראשון שמועמד להשתלה. המושג ״מועמד להשתלה״ הוא מושג שעבר שינויים לאורך השנים. בעבר זה היה נקבע רק לפי גיל, אך כיום זה נקבע לפי מצבו הכללי של החולה ומחלות הרקע והגיל אינו הגורם היחיד בהחלטה. כיום, כשיש עוד הרבה מאוד אפשרויות טיפול במיאלומה כאשר היא תשנה (CAR-T, נוגדנים דו ראשיים מסוגים שונים, נוגדנים תלת ראשיים ועוד), המקום של השתלה עצמית בקו הטיפול הראשון מוטל בספק. הסיכונים בהשתלה עצמית ברורים. מדובר בכימותרפיה על שלל תופעות הלוואי שלה (בחילות, נשירת שיער, סיכון לזיהומים, אשפוז ועוד). מטופלים רבים מעדיפים לדחות את ההשתלה לשלבי הטיפול המאוחרים יותר על מנת להימנע מסיבוכים אלו. המחיר של דחיית ההשתלה הוא שלעיתים, לאחר שעוברות מספר שנים והמחלה מתלקחת, המטופל כבר לא מועמד להשתלה מפאת מחלות רקע, ואז כבר לא ניתן להשתמש בכלי הטיפולי החשוב הזה.
טיפול ב-DRD ללא השתלה – DRD הוא משלב תרופות שכולל דאראטומומאב, לנלידומיד ודקסהמטזון. זהו טיפול קו ראשון מקובל בעולם המיועד למטופלים שאינם מועמדים להשתלה. הטיפול מתבסס על מחקר ה- MAIA שהוא מחקר פאזה 3 שכלל מעל 700 מטופלים שאינם מועמדים להשתלה עצמית והשווה בין הטיפול ב-DRD לטיפול ב-RD (כלומר בדק את היעילות והבטיחות של תוספת דאראטומומאב ללנלידומיד וסטרואידים). התוצאות של המחקר מבחינת יעילות ובטיחות מצוינות. המטופל כבר מעל גיל 70. יש לו מחלות רקע משמעותיות. במסגרת טיפול זה, הסיכוי של המטופל להיות בהפוגה למשך חמש שנים הוא מעל 50%. מדובר בטיפול מאוד נוח ובטוח – בתחילה מגיעים אחת לשבוע לטיפול בבית החולים אבל אחרי חצי שנה מגיעים רק אחת לחודש. משטר טיפולי כזה יאפשר למטופל להמשיך לעבוד בצורה מלאה וגם לטוס לטיול של חודש בדרום אמריקה, שאותו הוא מתכנן כבר שנתיים.
טיפול ב-DVRD ללא השתלה – כלומר תוספת של ולקייד על הטיפול ב-DRD. ההמלצה על הטיפול הזה מתבססת על מחקר ה-BENIFIT שהוא מחקר פאזה 3 שבדק תוספת של ולקייד לטיפול באיזטוקסימאב (נוגדן כנגד CD38 שאינו בשימוש בארץ אבל דומה לדאראטומומאב) עם לנלידומיד וסטרואידים. המחקר כלל 270 מטופלים בגילאים 65-79, שזה בדיוק טווח הגילאים של א.ח.
בעד: הסיכוי להגיע לתגובה עמוקה במח העצם גדול הרבה יותר (MRD שלילי בהרבה יותר חולים, כלומר שארית מחלה מינימלית שלילית באחוז גבוה מהמטופלים).
נגד: תוספת ולקייד אומרת שא.ח. יצטרך להגיע לבית החולים אחת לשבוע למשך חודשים ארוכים. בנוסף אחת מתופעות הלוואי של ולקייד היא פגיעה עצבית והיא לא נדירה. הפגיעה העצבית עלולה להתבטא בנימול בכפות הרגלים, תחושת קור בכפות הרגליים או כאבים. בחולים שקיבלו את התוספת של ולקייד היו פי 2 יותר חולים עם פגיעה בעצבים (38 מול 70 חולים).
טיפול במסגרת מחקר קליני – מחקר קליני פאזה 3 (מחקר מתקדם) שבודק את היעילות והבטיחות של תוספת נוגדנים דו ראשיים (טאלקוטמאב או טקליסטמאב) למשלב של DRD (דאראטומומאב, לנלידומיד ודקסהמטזון).
בעד: המטופל במצב גופני מצוין. יש לו מחלה עם סיכון גנטי גבוה, כלומר יש סיכון מוגבר להישנות מוקדמת של המחלה. אנחנו רוצים למצוא דרכים חדשות להגדיל את הזמן שיישאר בהפוגה במסגרת קו הטיפול הראשון.
נגד: הטיפול בטקליסטמאב מעלה את הסיכון לזיהומים. מדובר בחולה סוכרתי עם סיכון מוגבר לזיהומים. מצד שני – יקבל במסגרת המחקר טיפול למניעת זיהומים (נוגדנים IVIG, אציקלויר, רספרים, חיסונים) וכל האמצעים הללו מורידים מאוד את הסיכוי להסתבך מזיהום.
קיימנו שני מפגשים עם המטופל ומשפחתו, ובהם שוחחנו על אפשרויות הטיפול הללו ושקלנו יעילות מול בטיחות. המטופל בחר לקבל טיפול ב-DRD משום שילדיו חיים בחו״ל והוא רוצה לבקר אותם כמה שיותר ולהיות במחיצת הנכדים שלו.
מטופלת 2 – קו ראשון בחולה צעירה מאוד
ג.ג. היא אישה בת 39, נשואה עם שני ילדים, עובדת כגננת. שבוע טרם הכרותינו התחילו חום, נזלת ושיעול. בצילום חזה אובחנה דלקת ריאות והמטופלת נזקקה לאשפוז במחלקה פנימית. במחלקה עשו בדיקות דם ומצאו אנמיה, אי ספיקת כליות קלה וגלובולינים גבוהים. רופאי המחלקה העלו את החשד למיאלומה ושלחו את בדיקת הדם שהראתה קאפא של 300 מ״ג לדציליטר. בביופסיית מח עצם נמצאו 80% תאי פלסמה. ג.ג. אובחנה עם מיאלומה נפוצה. לאור אי ספיקת הכליות, התחלנו מיד טיפול בוולקייד דו שבועי וסטרואידים במינון גבוה. מבחינת סיכון גנטי, הסיכון היה גבוה (delp53 ב- 90% מהתאים).
ג.ג. מאוד אוהבת את עבודתה ורוצה להמשיך לעבוד בגן, למרות החשש מזיהומים שבהם עלולה להדבק מהילדים. היה ברור שקו הטיפול הראשון יכלול DVRD (דאראטומומאב, ולקייד, רבלימיד ודקסהמטזון), לאור הביסוס הרב בספרות לטיפול ומצבה התפקודי המצוין, שחוזה יכולת מצוינת לעמוד בטיפול. לגבי ההמשך, לאחר 4 מחזורים של DVRD היו מספר אפשרויות:
השתלה עצמית – לאור הסיכון הגבוה, הנטייה היתה להתקדם להשתלה עצמית. הסיכון הגנטי הגבוה חוזה הפוגה קצרה יחסית וההשתלה היא אמצעי מבוסס להאריך את משך ההפוגה הראשונה. יש לציין שהשתלת מח עצם מעלה סיכון לממאירויות נוספות, ובנוסף, אנחנו מוטרדים משינויים במח העצם שיכולים לקרות בעקבות ההשתלה (MDS/AML). במטופלת צעירה אנחנו חוששים מכך לאור העובדה שצפויים לה חיים ארוכים ושנות טיפול מרובות והשינויים הללו יכולים לפגוע בספירות הדם, להפחית את היכולת שלה לעמוד בטיפולים עתידיים, לפגוע באיכות החיים ואפילו לקצר את חייה. אם היה סיכון גנטי סטנדרטי היינו דנים בדחיית השתלה לשלב שבו המחלה נשנית, אך פה אסטרטגיה זאת פחות מתאימה.
השתלה עצמית כפולה – במטופלים עם סיכון גנטי גבוה, עולה השאלה האם יש מקום להתקדם להשתלה כפולה, כלומר שתי השתלות ברצף. בעבר, לפני עידן הטיפול בדאראטומומאב בקו הראשון, היינו עושים את זה יותר, אך בעידן הטיפול ב-4 תרופות בקו הטיפול הראשון, אין לכך ביסוס בספרות ומעטים החולים בארץ שהשתלה כפולה מוצעת להם. השתלה כפולה עלולה להגדיל עוד יותר את הסיכון ל-MDS/AML.
ג.ג. עברה את הטיפול ב-DVRD באופן מצוין וללא סיבוכים, והגיבה היטב לטיפול. היא עברה השתלה עצמית אחת עם מהלך תקין, כלומר ללא זיהומים חריגים. בביקורת שבוצעה שבוע לאחר שחרורה, ג.ג. כבר הרגישה יותר טוב והתחילה לעלות חזרה במשקל.
הטיפול במיאלומה הוא טיפול ממושך שמטרתו לשמר את ההפוגה שהושגה. שוחחנו עם ג.ג. ועם בעלה ואחיותיה על אפשרויות הטיפול המשמר. במטופלים עם סיכון גנטי סטנדרטי (כלומר ללא סיכון גבוה), ניתן לקבל טיפול משמר בלנלידומיד בלבד, אך במטופלים בסיכון גבוה, הוכח שהטיפול בלנלידומיד בלבד אינו מספק. על פי סל התרופות, זה הטיפול היחיד שניתן לתת לה. לג.ג. אין ביטוח פרטי ולכן אלו האפשרויות שהוצגו לה:
לנלידומיד ביחד עם ולקייד כטיפול משמר – לאור הסיכון הגנטי הגבוה יש אינדיקציה לתת טיפול משמר בשתי תרופות. לאור העובדה שאין למטופלת ביטוח פרטי היא לא תוכל לקבל דאראטומואמב + לנלידומיד כטיפול משמר על פי מחקר ה- PERSEUS. אציין שישנם מרכזים בארץ ובעולם שיציעו לחולה בסיכון גבוה עם ביטוח פרטי טיפול משמר ולקייד + דאראטומומאב. הטיפול המשמר ולקייד + לנלידומיד נבדק רק במספר מחקרים קטנים אבל נפוץ בשימוש. לצערנו, הוא לא נמצא בסל התרופות ולכן, אם נבחר באפשרות הזאת, המטופלת תצטרך לממן את הטיפול בלנלידומיד (עלות של מעל 500 שח בחודש). בנוסף, המטופלת תצטרך להגיע אחת לשבועיים לצורך קבלת זריקת ולקייד. שני השיקולים הללו מאוד משמעותיים עבור ג.ג.
מחקר עם נוגדן דו ראשי (עם או בלי לנלידומיד) – ישנו מחקר שבודק את הטיפול בנוגדן דו ראשי עם או בלי לנלידומיד (מחקר עם שתי זרועות טיפול אפשרויות שההחלטה ביניהן היא בהגרלה). מדובר בנוגדן כנגד BCMA שהוא יעיל מאוד לטיפול בהישנות מיאלומה וכעת נבדק כטיפול משמר. ישנם מספר מחקרים דומים בארץ ובעולם והצפי הוא לתוצאות מצוינות. המחיר הגדול של הבחירה הזאת הוא נושא הזיהומים. הטיפול בנוגדן הדו ראשי מעלה מאוד את הסיכון לזיהומים, גם זיהומים פשוטים וגם זיהומים מדרגה גבוהה שדורשים אישפוז. כאמור, יש לנו דרכים רבות להתמודד עם הסיכון הזה (אציקלויר למניעת הרפס, אנטיביוטיקה מונעת ומתן נוגדנים (IVIG) אחת לחודש). שוחחנו ארוכות על כך שהעבודה בגן ילדים מעלה כמובן את הסיכון להיחשף לזיהומים ולהדבק בהם. המחקר מחייב גם אשפוז בן 5 ימים בתחילת הטיפול, עקב הסיכון ל- CRS (תסמונת שחרור הציטוקינים), ו-ג.ג. הייתה מוטרדת גם מכך.
אשפוז נוסף, אחרי האשפוז של ההשתלה, היה קשה מאוד רגשית עבורה. ומצד שני, לאחר האשפוז, היא תצטרך להגיע לבית החולים רק פעם אחת בחודש.
ההחלטה לא היתה קלה. המטופלת החליטה שלאור הסיכון הגנטי הגבוה היא רוצה לקבל את הטיפול המחקרי. תמיד נוכל לבחור, אם נראה שיש זיהומים חוזרים, או כל רעילות אחרת, לעצור את הטיפול המחקרי.
לסיכום
עם כל מטופל ומטופלת אנחנו שוקלים ביחד, בכל צומת, את הרעילות הפוטנציאלית מול היעילות ומקבלים את ההחלטה שנכונה עבור המטופל ומשפחתו באותה נקודת זמן.
ד"ר יוליה וקסמן היא מנהלת המרכז למיאלומה ומחלות תאי פלסמה נדירות במרכז הרפואי בילינסון והיועצת הרפואית של אמ"ן.
הבהרה: אין להתייחס למידע המובא כאן כהמלצה או ייעוץ ובוודאי שלא כתחליף להתייעצות עם הרופא המטפל, אלא כמידע כללי למתעניינים.
