מיאלומה נפוצה היא מחלת סרטן הדם המאופיינת בהתרבות לא מבוקרת של תאי פלזמה במח העצם.
בשנים האחרונות חל מהפך דרמטי בטיפול במיאלומה נפוצה, עם אישורן של תרופות רבות ויעילות ביותר. לאור זאת, כיום, רוב המטופלים נהנים משנים ממושכות לצד המחלה.
עם זאת, המחלה נותרה לרוב חשוכת מרפא, וחלק מהמטופלים, במיוחד אלה עם מחלה בסיכון גבוה, עדיין חווים הישנות מוקדמת.
כאן נכנסת לתמונה בדיקת מחלה שארית מינימלית (Minimal Residual Disease – MRD).
מהי בדיקת MRD?
בדיקת MRD מתייחסת ליכולת לאתר מספר קטן מאוד של תאי פלזמה ממאירים שנותרו בגוף במהלך או לאחר טיפול. בניגוד לשיטות הערכה קונבנציונליות, כמו תגובה מלאה (Complete Response – CR) המוגדרת על פי בדיקות דם ושתן שגרתיות או דגימת מח עצם כללית, בדיקת MRD רגישה בהרבה. המשמעות היא שהיא יכולה לזהות אפילו תא סרטני אחד מתוך מיליון או עשרה מיליון תאים רגילים, בעוד ששיטות מסורתיות עשויות להחמיץ את התאים הנותרים הללו.
מטרת בדיקת MRD היא להעניק תמונה מדויקת יותר של תגובת הגוף לטיפול ולסייע בניבוי הסיכון להישנות המחלה. למעשה, השגת "תגובה מלאה עם MRD שלילי" (MRD-negative CR) נחשבת כיום ההגדרה החדשה לתגובה מלאה במיאלומה נפוצה.
כיצד מבוצעת בדיקת MRD?
ישנן מספר שיטות להערכת MRD:
בדיקת ציטומטריה בזרימה מתקדמת, מהדור החדש (Next-Generation Flow Cytometry – NGF) – זוהי שיטה זמינה ברחבי העולם המזהה תאי פלזמה חריגים (חד-שבטיים) במח העצם, גם בכמות נמוכה. שיטת NGF שוכללה ותוקננה, למשל על ידי EuroFlow, כדי להגיע לרגישות גבוהה ביותר, המאפשרת לזהות תא פלזמה חריג אחד מתוך מיליון תאים.
יתרונות בולטים של NGF: היא לא דורשת דגימה מתאריך האבחון המקורי, והיא מהירה. זמן קבלת תוצאות בתוך כ-24 שעות. היא גם מסייעת לוודא שדגימת מח העצם אינה "מדוללת" מדי בדם, מה שעלול להוביל לתוצאה שלילית כוזבת.
ריצוף מהדור הבא (Next-Generation Sequencing – NGS) – שיטה זו מזהה ומכמתת שינויים גנטיים ספציפיים בתאי המיאלומה (ארגון מחדש של גני אימונוגלובולינים). ל-NGS רגישות גבוהה מאוד, המאפשרת זיהוי תא ממאיר אחד מכל מיליון תאים שנבדקו.
בדיקה זו דורשת דגימת מח עצם ראשונית כדי לזהות את השיבוט הסרטני הדומיננטי.
מכשיר ה-clonoSEQ NGS הוא המכשיר היחיד שאושר על ידי ה-FDA בארה"ב להערכת MRD במח העצם עבור מיאלומה נפוצה.
ניתן לבצע NGS על דגימות טריות או קפואות, מה שהופך אותה לשיטה מועדפת במחקרים קליניים גדולים.
השוואה בין NGF ל-NGS: שתי השיטות דומות ביעילותן ובכוחן הניבויי, והבחירה ביניהן תלויה לרוב בזמינות המקומית.
בדיקות הדמיה מבוססות גוף מלא (Whole Body Imaging – WBI) – בדיקות כמו PET/CT ו-MRI מאפשרות לאפיין טוב יותר נגעים בעצמות ומחלה אקסטרמדולרית (מחלה שנמצאת מחוץ למח העצם).
בדיקת MRD רק במח העצם עלולה להחמיץ מחלה שאינה מתפזרת באופן אחיד ("מחלה פאצ'ית") או מחלה אקסטרמדולרית. לכן, בדיקות הדמיה יכולות לספק מידע משלים חשוב, במיוחד במטופלים בסיכון גבוה או עם מחלה אקסטרמדולרית ידועה.
נגעים חיוביים ב-PET/CT לאחר טיפול קשורים לתוצאות פחות טובות.
חשיבותה של בדיקת MRD במטופלי מיאלומה נפוצה
גורם פרוגנוסטי חזק ועצמאי – השגת MRD שלילי היא גורם פרוגנוסטי חזק ועצמאי להישרדות ממושכת ללא התקדמות המחלה ולהישרדות כוללת. המשמעות היא שמטופלים שמגיעים ל-MRD שלילי נוטים לחיות זמן רב יותר ללא התקדמות המחלה.
ניבוי עמוק יותר של תגובה – מטופלים שמגיעים ל"תגובה מלאה" אך עדיין חיוביים ל-MRD נוטים לרוב לחוות תוצאות הישרדות דומות לאלו עם תגובה חלקית בלבד.
התגברות על גורמי סיכון – במחקרים מסוימים, MRD שלילי הצליח להתגבר על הערך הפרוגנוסטי הגרוע של ציטוגנטיקה בסיכון גבוה באבחון. עם זאת, במקרים אחרים, במיוחד בחולים בסיכון גבוה מאוד, MRD שלילי לבדו אינו מספיק כדי להתגבר לחלוטין על הסיכון הגבוה להישנות. שילוב של MRD במח העצם עם בדיקות הדמיה, וכן השגת MRD שלילי מתמשך, נראים כגישות היעילות ביותר בחולים אלו.
MRD שלילי מתמשך (Sustained MRD Negativity) – בדיקת MRD בנקודת זמן בודדת היא חשובה, אך בדיקות סדרתיות חשפו כי MRD שלילי מתמשך לאורך זמן הוא הגורם הפרוגנוסטי הקריטי ביותר. לדוגמה, מחקרים הראו כי מטופלים שהיו עם MRD שליליים למשך 3 שנים רצופות או יותר, הראו סיכון נמוך משמעותית להישנות המחלה לאורך זמן.
חידושים בתחום ה-MRD
אישור רגולטורי – ה-FDA הכיר ב-MRD שלילי (ברגישות של 10^-5) כ"נקודת קצה חלופית מוקדמת" (early surrogate endpoint) לתמיכה באישור מואץ של טיפולים חדשים למיאלומה נפוצה. זה מאיץ את פיתוח התרופות החדשות.
רגישות גבוהה עוד יותר – קיימים פיתוחים לשיטות NGF ו-NGS המאפשרות רגישות גבוהה אף יותר, של 10^-7 (כלומר, זיהוי תא סרטני אחד מכל עשרה מיליון תאים).
מעקב לא פולשני – ישנו עניין גובר בשיטות פחות פולשניות להערכת מחלה שארית, כמו בדיקות דם ובדיקות הדמיה, במטרה להפחית את הצורך בדגימות מח עצם תכופות.
שילוב גישות – אסטרטגיות המשלבות הערכת MRD במח עצם עם בדיקות הדמיה או בדיקות דם נבחנות כדי לספק תמונה מקיפה יותר של המחלה.
מהן המגבלות של בדיקת MRD?
לא שווה ריפוי – חשוב להבין ש-MRD שלילי אינו בהכרח אומר ריפוי מלא. אחוז מסוים של מטופלים עם MRD שלילי עדיין יחוו הישנות של המחלה.
מחלה לא אחידה – מיאלומה נפוצה היא מחלה שיכולה להיות מפוזרת באופן לא אחיד במח העצם ("פאצ'ית") או להתפתח מחוץ למח העצם. לכן, בדיקת מח עצם יחידה עלולה להחמיץ חלק מהמחלה.
מורכבות ועלות – שיטות מסוימות, כמו NGS, יקרות וזמינותן מוגבלת מחוץ למרכזי מחקר גדולים.
מדוע בדיקת MRD עדיין אינה בשימוש קבוע ונרחב?
למרות שהוכחה כגורם פרוגנוסטי בעל ערך רב, שילוב בדיקת MRD בשגרת הטיפול הקליני עדיין אינו מבוסס לחלוטין. ישנם מספר אתגרים:
השפעה על החלטות טיפוליות – ההשפעה של סטטוס ה-MRD על קבלת החלטות טיפוליות (כגון הגברת טיפול במקרה של MRD חיובי, או הפסקת טיפול אחזקה במקרה של MRD שלילי מתמשך) עדיין נמצאת תחת הערכה מעמיקה במחקרים קליניים אקראיים. כלומר, אין עדיין הנחיות ברורות כיצד להשתמש בתוצאות ה-MRD כדי להתאים את הטיפול באופן אישי.
ציפיות ותפיסות שגויות – חולים ומטפלים מסוימים עלולים לפרש MRD שלילי כ"ריפוי", והישנות המחלה לאחר מכן עלולה לגרום לספקנות לגבי תועלת הבדיקה.
הטרוגניות בפרקטיקה – יש צורך בהרחבת המומחיות בביצוע בדיקות MRD ובפרשנות נכונה של התוצאות. רק מספר מצומצם של מעבדות בישראל מחזיקות בציוד ובמיומנות הדרושים. מדובר בטכנולוגיה שדורשת מכשור ייעודי, צוות מיומן ופרוטוקולים תקפים של EuroFlow או Adaptive — מה שעדיין לא מיושם בצורה נרחבת.
עלויות וזמינות – עלויות הבדיקות הרגישות גבוהות וזמינותן מוגבלת בחלק מהמקומות מחוץ למסגרת המחקר.
מה צופן העתיד?
התקדמות מהירה מתרחשת בתחום ה-MRD ויש ציפייה אופטימית שהיא תהפוך לכלי מרכזי בטיפול במיאלומה נפוצה בעשור הקרוב.
טיפול מותאם ל-MRD – מחקרים קליניים רבים בוחנים כיום אסטרטגיות טיפוליות המונחות על ידי MRD. למשל, האם ניתן להפסיק טיפול אחזקה במטופלים עם MRD שלילי מתמשך, או האם יש צורך להגביר טיפול במקרה של MRD חיובי. מחקרים ראשוניים מראים כי הפסקת טיפול אפשרית בחלק מהמטופלים עם סיכון סטנדרטי למחלה ו-MRD שלילי מתמשך.
משך טיפול קבוע – בדיקת MRD מאפשרת לחקור את האפשרות של טיפול לפרק זמן מוגדר, מה שיכול להפחית את תופעות הלוואי המצטברות ולשפר את איכות החיים.
מעקב משולב ופחות פולשני – מודל עתידי אפשרי מציע הערכת MRD במח העצם בשנה הראשונה, ולאחר מכן מעקב תקופתי באמצעות בדיקות דם ובדיקות הדמיה (PET/CT) אחת ל-6 חודשים, ובדיקות מח עצם אחת לשנתיים, או בעת שינוי בסטטוס. מודל זה יפחית באופן משמעותי את הצורך בדגימות מח עצם חוזרות.
רפואה מותאמת אישית – שילוב תוצאות MRD עם מאפיינים גנטיים וביולוגיים של הגידול ופרופיל המערכת החיסונית של המטופל יאפשר לבחור את הטיפול האופטימלי לכל מטופל באופן מדויק יותר.
האצת פיתוח תרופות – הכרה ב-MRD שלילי כנקודת קצה חלופית מאפשרת לחברות תרופות לפתח ולאשר תרופות חדשות מהר יותר.
יירוט MRD – במקום לחכות שהמחלה תחזור באופן קליני, ניתן יהיה בעתיד לטפל בשאריות המחלה (MRD) ברמה המולקולרית, עוד לפני שהיא גורמת לתסמינים או נזק, במטרה להכחיד אותה לחלוטין.
לסיכום
הערכת MRD היא כלי אבחוני רב עוצמה המאפשר לנו להבין את תגובת המחלה לטיפול, בעומק חסר תקדים. בעוד שעדיין קיימים אתגרים בהטמעתה בשגרה, מחקרים מתמשכים והתפתחות טכנולוגית מבטיחים שבעתיד הקרוב, בדיקת MRD תהפוך לחלק בלתי נפרד מהגישה לטיפול במיאלומה נפוצה, במטרה לשפר את איכות חייהם ואת תוצאותיהם של המטופלים.
ד"ר מירי זקצר היא רופאה במכון ההמטולוגי במרכז הרפואי סורוקה.
הבהרה: אין להתייחס למידע המובא כאן כהמלצה או ייעוץ ובוודאי שלא כתחליף להתייעצות עם הרופא המטפל, אלא כמידע כללי למתעניינים.
