כנס ASCO הינו הכנס הרפואי השנתי של החברה האמריקאית לאונקולוגיה והוא נערך השנה בתחילת חודש יוני, בשיקגו. בשנים האחרונות הוא כולל גם מחקרים בתחום ההמטואונקולוגיה ובתוך כך גם מיאלומה. מספר ימים אחריו נערך כנס ה-EHA (European Hematology Association). השנה הכנס נערך במדריד, וכמובן גם הוא כלל מחקרים במיאלומה. לרוב עדכונים דומים מופיעים בשני הכנסים.
בחרתי לשתף מספר מחקרים חשובים ומשמעותיים במיאלומה:
טיפול בקו הראשון
מחקר CASSUIPEIA – DARA-VTD עם השתלה, לחולים עם אבחנה חדשה של מיאלומה – תוצאות ארוכות טווח, מעל 6 שנות מעקב
במחקר זה נבדקה השפעת הוספת דאראטומומב לקו הראשון בחולים שקיבלו משלב VTD (ולקייד, תלידומיד, דקסה) עם השתלה עצמית. מדובר במחקר פאזה 3 – מחקר גדול, שהביא לרישום המשלב. השתתפו מעל 1,000 חולים עם אבחנה חדשה של מיאלומה, שקיבלו טיפול ראשוני עם דארה-VTD או עם VTD, עברו השתלה עצמית, ולאחר מכן "מיצוק" עם אותו משלב שקיבלו לפני ההשתלה.
בחלק השני של המחקר היתה הגרלה נוספת – לטיפול אחזקתי עם דאראטומומב לשנתיים או למעקב בלבד.
תוצאות המחקר הראו כי תוספת דאראטומומב בתחילת הטיפול תרמה לשליטה ממושכת יותר במחלה: 7.5 שנים בזרוע DARA-VTD לעומת 4.5 שנים בזרוע ללא דארה. תוספת דארה בקו הראשון גם הפחיתה את הסיכון לתמותה ב-45%.
גם החולים שהגרילו אחזקה עם דארה, השיגו זמן ממושך יותר של הפוגה והסיכון להתקדמות המחלה או תמותה פחת בכ-50%.
השגת מחלה שאריתית שלילית (MRD שלילי) מצביעה על "נקיון" איכותי של מח העצם מהמיאלומה – כלומר, גם כשבודקים 100,000 תאים – לא מוצאים אף תא מיאלומה, מה שמנבא "שקט" ממושך ושליטה ממושכת במחלה. שיעור החולים שהשיגו MRD שלילי היה מירבי בחולים שקיבלו דארטומומב גם בקו ראשון וגם באחזקה – 65% מהחולים. 58% מהחולים שקיבלו דארה רק באינדוקציה השיגו MRD שלילי, לעומת 36% בלבד בחולים שלא קיבלו דארה בכלל.
ואיך זה רלוונטי במשטרי הטיפול בישראל?
בישראל רוב החולים מטופלים ב-DARA-VRD – ה-R הוא רבלימיד או לנלידומיד, שמחליף את התלידומיד – פחות תופעות לוואי. משלב זה נבדק אף הוא במחקר, מחקר PERSEUS המפורט כאן בהמשך. אולם, מחקר הקסיופאה עדיין חשוב היות שבסל התרופות בישראל הדאראטומומב ניתן ל-6 מחזורי טיפול בלבד. במחקר הקסיופאה ניתן לראות כי גם לחולים שקיבלו דאראטומומב בקו הראשון אך לא המשיכו לקבלו באחזקה – היו תוצאות טובות (72 חודשים חציון של שליטה במחלה – PFS), אך בחולים שהמשיכו לקבל דארה כטיפול אחזקה לשנתיים היו תוצאות קצת יותר טובות. חשוב גם לזכור כי בקסיופאה זרוע הביקורת היתה ללא אחזקה בכלל, בעוד שבישראל אפשר לתת אחזקה עם לנלידומיד שגם לה השפעה טובה על מניעת הישנות לאחר השתלה עצמית.
מחקר PERSEUS – משלבDARA-VRD עם השתלה, לחולים עם אבחנה חדשה של מיאלומה
במחקר זה נבדקה השפעת הוספת דאראטומומב לקו הראשון בחולים שקיבלו משלב VRD (ולקייד, לנלידומיד [רבלימיד], דקסה) עם השתלה עצמית. גם כאן מדובר במחקר פאזה 3 – מחקר גדול, לרישום המשלב, שכלל כ-700 חולים. כל החולים קיבלו אינדוקציה של VRD, עברו השתלה עצמית ואז מיצוק VRD ואחזקה של רבלימיד (לנלידומיד). מחצית מהחולים הגרילו תוספת של דארה למשלב הנ"ל – כלומרDARA-VRD , השתלה, DARA-VRD ואז אחזקה משולבת של דארה עם לנלידומיד. לאחר שנתיים, הופסק מתן הדארה לחולים שהשיגוMRD שלילי, והם המשיכו אחזקה עם לנלידומיד בלבד.
גם מחקר זה הדגים כי תוספת של דאראטומומב לקו הראשון שיפרה את השליטה במחלה והפחיתה את הסיכון להתקדמותה או לתמותה ב-58%.
הצפי הוא כי תחת משלב זה משך השליטה החציוני במחלה יהיה בין 7 ל-8 שנים.
75% מהחולים שקיבלו דארה השיגו MRD שלילי לעומת 47% בזרוע ללא דארה, שיעור החולים עם MRD שלילי הלך ועלה לאורך הזמן. התוצאות הטובות נשמרו גם בחולים עם סיכון ציטוגנטי מוגבר וגם בחולים מעל גיל 65. מחקר זה מחזק את תוצאות מחקר קטן יותר – GRIFFIN – מחקר פאזה 2, שבחן גם הוא תוספת דארה ל-VRD בחולים שעוברים השתלה, והיווה עד כה בסיס לטיפול שניתן בישראל.
מחקר IMROZ – מחקר פאזה 3 בחולים שאינם מועמדים להשתלה, שבדק תוספת של Isatuximab, למשל ל-VRD.
זהו המחקר הראשון שבדק משלב של 4 תרופות לחולים מבוגרים (עד גיל 80) שלא מועמדים להשתלה עצמית. למשלב המוכר VRD בדקו תוספת של איסטוקסימאב – נוגדן המכוון כנגד CD38, הדומה בפעולתו לדאראטומומב. כלומר, החולים הגרילו זרועVRD לעומת זרוע ISA-VRD. גם פה מדובר בפאזה 3, מחקר לרישום רגולטורי, והוא כלל מעל 400 משתתפים. לאחר מעקב חציוני של כ-5 שנים, נראה כי בקרב החולים שקיבלו תוספת של איסטוקסימאב היתה הפחתה של 40% בסיכון להישנות המיאלומה או לתמותה.
…ואיך זה רלוונטי במשטרי הטיפול בישראל?
הטיפול המאושר כעת בישראל לחולים מבוגרים שאינם מועמדים להשתלה הינו DRD – דאראטומומב, לנלידומיד ודקסה. גם הטיפול הוותיק יותר, VRD, מאושר אף כי השימוש בו פחת עם אישור דארה בקו הראשון.
מחקר ה ה-IMROZ מראה כי משלב של 4 תרופות משיג תוצאות טובות ממשלב של 3 תרופות בחולים עם אבחנה חדשה של מיאלומה, שאינם מועמדים להשתלה עצמית. האם זה אומר שצריך לטפל ב-4 תרופות כעת בכל החולים המבוגרים? לאו דווקא. הקו הראשון בישראל בחולים מבוגרים הוא לרוב DRD – דארה, לנלידומיד, דקסה – וגם שם והתוצאות טובות. יש קושי בהשוואת תוצאות בין מחקרים שונים – שכן יש הבדלים במאפייני החולים, לכן ההשוואה לא תמיד תקפה ו"הוגנת".
אולם במחקר נוסף, בשם BENEFIT אכן הראו שתוספת של ולקייד למשלב איסטוקסימב, לנלידומיד, דקסה הכפילה את שיעור החולים שהשיגו MRD שלילי. כמובן שמתן 4 תרופות כרוך בסיכון גבוה יותר לתופעות לוואי, כך שחשוב לבחון את התועלת מול הנזק האפשרי.
אז מה ניתן להסיק?
אפשר לומר בזהירות כי על פניו נראה שחלק מהחולים המבוגרים יכולים להרוויח ממשלב 4 תרופות לקו הראשון, מדובר בתוספת מתן של ולקייד שהוגבל ל-24 שבועות ראשונים בלבד, ולאחר מכן המשך של 3 תרופות. כנראה שיש לקחת בחשבון את הגיל, מחלות הרקע והמצב התפקודי. ישנם מחקרים נוספים שיבהירו את הנקודה הזו.
טיפול במיאלומה בהישנות
קצרה היריעה ל/מסקירת כל המחקרים שהציגו חידושים בטיפול במיאלומה בהישנות. הרבה מהמחקרים שהוצגו היו בשלבים מוקדמים יותר (פאזה 1 או 2). אביא מספר "טעימות" בקצרה, לפי שיטות הטיפול.
טיפול ב-CAR-T – תאי T מהונדסים
פיתוח CAR-T לטיפול במיאלומה הוא פריצת דרך חשובה ומשמעותית המשפרת את יכולתנו להשיג תגובות עמוקות וממושכות גם בחולים לאחר קווי טיפול מרובים. 2 תכשירים כבר אושרו לשימוש בארה"ב ובאירופה ואנו מצפים לזמינותם בישראל (ide-cel ו– cilta-cel). מחקרים מעניינים שהוצגו בתחום:
- CAR-T חדש של חברת KITE, בשם anito-cel שמתאפיין בתכונות מולקולריות משופרות שנועדו להקנות לו יציבות יתרה ויעילות מוגברת. מחקר ראשוני בחולים מוקדמים הראה תוצאות מצוינות עם שיעורי תגובה של 100% ותגובות עמוקות גם בחולים עם גורמי סיכון.
- מחקר KARMMA-2 עם ה-CAR-T המאושר ABECMA, הציג תוצאות בחולים עם "סיכון פונקציונלי מוגבר" שהם חולים שהמיאלומה שלהם חוזרת תוך פחות מ-18 חודשים מתחילת הטיפול הראשוני. מעל 90% מהחולים הגיבו לטיפול והתגובות היו ממושכות.
נוגדנים ביספציפיים
מדובר בנוגדנים שקושרים תא T בזרוע אחת ואת תא המיאלומה בזרוע השנייה. 3 תכשירים כבר קיבלו אישור FDA – טקליסטמב ואלרנטמב כנגד BCMA וטלקטמב כנגד GPRC5D – והם מוגשים השנה לסל התרופות. בעקבות היעילות המרשימה של תכשירים אלו – תהליך הפיתוח של נוגדנים ביספציפיים מתקדם במהירות וחברות פארמה רבות "קופצות על העגלה" ומפתחות תכשירים נוספים, חלקם הוצגו בכנס:
- נוגדן ABBV-383 – גם הוא כנגד BCMA, ייחודו בתכונות מולקולריות המאפשרות מתן של פעם בחודש בלבד, וללא צורך במינונים נמוכים מקדימים (“step-up”). מחקרים עם תרופה זו רצים במספר מרכזים רפואיים בישראל כעת. הוצגו תוצאות מחקר ראשוני עם התרופה – בחולים שנחשפו ל-3 משפחות של תרופות, והתוצאות מעודדות, שיעורי התגובה היו מעל 60% והבטיחות טובה.
- נוגדן ביספציפי נוסף כנגד BCMA – לינבוסלטמב – הוצגו תוצאות של מעקב בן 14 חודשים, עם שיעורי תגובה של 71% ובטיחות טובה, כולל בחולים מעל גיל 75, חולים עם סיכון מוגבר וחולים עם מחלה אקסטרמדולרית. גם תרופה זו נחקרת כעת במספר מרכזים רפואיים בישראל.
- נוגדן ביספציפי סבוסטמב – המכוון כנגד אתר אחר על תאי המיאלומה, בשם FCRh5. בכנס הוצגו תוצאות של טיפול בחולים שקיבלו בעבר טיפולי CAR-T או נוגדנים מצומדים כנגד BCMA, והתוצאות היו מעודדות – בין 60% ל-73% מהחולים הגיבו לנוגדן החדש.
ידוע כי חלק מהחולים מפתחים עמידות על ידי שינוי (מוטציה) או "מחיקה" של האתר אליו מכוונת התרופה, ומכאן החשיבות של נוגדנים המכוונים אל מטרה שונה, מה שמאפשר תגובה טובה גם לאחר שמפתחים עמידות לתרופות כנגד BCMA.
נוגדנים מוצמדים – בלנטמב – נוגדן מוצמד לרעלן
תכשיר הבלנטמב כבר כלול בסל התרופות, כיום לקו "חמישי" לטיפול, ובמתן כתרופה בודדת. בכנס הוצגו שני מחקרים חשובים של קומבינציות עם בלנטמב, ובקווים מוקדמים יותר. בשני המחקרים השתתפו גם מרכזים מישראל.
- מחקר DREAMM-7 בדק שילוב של בלנטמב עם ולקייד ודקסה לעומת דאראטומומב, ולקייד ודקסה בחולים לאחר קו טיפול אחד או יותר. המחקר הראה יתרון משמעותי לזרוע בה הוולקייד שולב עם בלנטמב: 36 חודשים עד התקדמות מחלה (PFS) לעומת 13 חודשים עם דארה-ולקייד-דקסה. התגובות היו עמוקות וממושכות יותר.
- מחקר DREAMM-8 בדק בלנטמב עם פומלידומיד ודקסה מול ולקייד, פומלידומיד ודקסה בחולים לאחר קו טיפול אחד או יותר. גם כאן המחקר הראה יתרון משמעותי לזרוע הבלנטמב, עם הפחתה של 48% בסיכון להתקדמות המחלה או לתמותה.
מבחינת בטיחות – חשוב להזכיר כי אחת מתופעות הלוואי של הבלנטמב היא טשטוש ראייה ויובש בעיניים עקב פגיעה חולפת בקרנית. בשני המחקרים אפשרו לרווח את מתן התרופה בחולים שפיתחו תופעות לוואי עיניות, והראו כי היעילות לא נפגעה, והסבילות לטיפול גברה. חולים בודדים הפסיקו את הטיפול על רקע זה.
לסיכום
צוותי מחקר בכל העולם, כולל בישראל, שוקדים על קידום המדע, ואנחנו עדים להתקדמות הזו בכל כנס רפואי, כולל הכנסים הנוכחיים. ניתן לראות בכנסים תובנות חדשות לגבי טיפול בחולים עם אבחנה חדשה, ותובנות לגבי טיפולים חדשניים במיאלומה בהישנות. ניכר כי אנחנו משפרים את יכולתנו להשיג שליטה טובה וממושכת במיאלומה.
מילון מונחים
חציון – מדד סטטיסטי של "אמצע" – כלומר מחצית מהערכים גבוהים יותר ומחציתם קטנים יותר.
PFS = progression free survival – משך הזמן החציוני של הישרדות ללא התקדמות המחלה.
אינדוקציה – טיפול השרייה, זהו שילוב של מספר תרופות שמהווה את הטיפול הראשון שמקבלים עם אבחנת המיאלומה, במטרה לדכא במהירות את תאי המחלה.
מיצוק – טיפול שנותנים לאחר השתלה עצמית על מנת להעמיק עוד יותר את התגובה ("למצק" את התגובה), לרוב כולל תרופות שניתנו באינדוקציה.
MRD – מחלה שאריתית, הכוונה לבדיקה שיכולה לאתר באופן מאד רגיש כמות מאד קטנה של תאי מיאלומה שנשארים במח העצם – עד 1 ל 100,000 תאים או אפילו עד 1 למיליון. MRD שלילי משמעו שלא נמצא אפילו תא אחד, מתוך 100,000 תאים במח העצם (או מיליון תאים) שנבדקו, והוא מראה על תגובה מאד עמוקה לטיפול.
סיכון ציטוגנטי – שינויים בכרומוזומים בתאי המיאלומה (בדיקת "פיש" שמתבצעת כחלק מביופסיית מח עצם) שיכולים לנבא את התנהגות המיאלומה, ובמיוחד לנבא קושי בשמירה על תגובה ממושכת לטיפול.
נוגדן אנטי CD38 – נוגדן שנקשר ל-CD38, סמן שמתבטא על פני תאי מיאלומה.
CAR-T (קארטי) – סוג טיפול שמפעיל את מערכת החיסון כנגד המיאלומה. תאי T של המטופל נאספים מזרם הדם, ולאחר מכן עוברים תהליך של "הינדוס גנטי" במעבדה, שגרם להם להיות מסוגלים לזהות ולתקוף תאי מיאלומה.
נוגדנים ביספציפיים – סוג טיפול שמפעיל את מערכת החיסון כנגד המיאלומה. מדובר בתרופה שהיא נוגדן (סוג של חלבון ) שמיוצר במעבדה, ולו שתי זרועות שונות. זרוע אחת נקשרת לתא המיאלומה והזרוע השנייה נקשרת לתאי T של מערכת החיסון.
נוגדנים מצומדים – נוגדן שמצומד ל"רעלן" – הנוגדן נקשר לתא הסרטני ומשחרר לתוכו את הרעלן וכך הורגים את תא המיאלומה. לדוגמא, התרופה בלנטמב הינה נוגדן מצומד.
הכותבת היא פרופ' יעל כהן, מנהלת יחידת מיאלומה, מרכז רפואי תל-אביב סוראסקי (איכילוב) וראש החוג הישראלי למיאלומה.
הבהרה: אין להתייחס למידע המובא כאן כהמלצה או ייעוץ ובוודאי שלא כתחליף להתייעצות עם הרופא המטפל, אלא כמידע כללי למתעניינים.
