CAR-T למיאלומה – אופטימיות זהירה

מאת ד”ר יעל כהן, מנהלת שירות מיאלומה, מרכז רפואי תל אביב סוראסקי (איכילוב) והיועצת הרפואית של אמ”ן

מאי 2019

אימונתרפיה תאית באמצעות CAR-T הינה טיפול חדשני המבוסס על תאי חיסונים מסוג “תאי T” הנלקחים מהחולה. תאים אלו אמורים לתקוף גורמים זרים, בהם תאים סרטניים. המיאלומה מצליחה להסתתר מתאים אלו בשיטות שונות. בטיפול CAR-T, נלקחים תאי T מהמטופל בתהליך שנקרא “פרזיס”. תהליך זה מזכיר איסוף תאי אב להשתלה עצמית, הוא כולל חיבור ע”י עירוי למכשיר שאליו מוזרם דם המטופל, “נאספים” ממנו תאי ה- T, ויתר הדם מוחזר למטופל. התאים עוברים  במעבדה תהליך של שינוי גנטי, המחזיר להם את היכולת לזהות את תאי המיאלומה ואף לתקוף אותם ולחסלם. לאחר תהליך זה, התאים מוחזרים לגוף המטופל כשהם מסוגלים להילחם במיאלומה. התקווה הינה כי אם התאים יחזיקו מעמד לאורך זמן, אולי יוכלו למנוע את חזרת המחלה.

הטיפול ב- CAR-T נמצא יעיל במחלות סרטניות המטולוגיות אחרות, לימפומה ולוקמיה, ואף אושר לשימוש, גם ע”י ה- FDA וגם בישראל, כולל הכללה בסל הבריאות החל משנת 2019.

ומה המצב במיאלומה?

הפיתוח המתקדם ביותר הינו בתאי CAR-T המוכוונים כנגד BCMA, סמן המתבטא בחוזקה ע”ג תאי מיאלומה. תוצאות ראשוניות של מוצר בשם bb2121 פורסמו בשנה האחרונה בכנסים רפואיים, וסוכמו במאמר שפורסם ב- 2 במאי 2019 בעיתון היוקרתי New England Journal of medicine) NEJM).

במאמר דווח על 33 חולי מיאלומה עם מחלה מתקדמת. כולם אחרי לפחות 3 קווי טיפול, מחצית החולים עם 7 קווי טיפול ויותר, עם עמידות למעכבי פרוטאוזום ולאימידים. כ- 40% מהמטופלים נזקקו ל”טיפול כמותרפי מגשר” על מנת להפחית את פעילות המחלה לאחר איסוף התאים ועד להכנת טיפול ה- CAR-T עבורם. כמעט כל המטופלים סבלו מתופעות לוואי חמורות (דרגה 3 ומעלה, 97% מהמטופלים), כולל תופעות המטולוגיות, בהן ירידה בספירות הדם, ב- 85% מהם. 76% מהמטופלים סבלו מתסמונת “סערת ציטוקינים”, שהיא סיבוך אופייני לטיפול אימונותרפי, הכולל מצב דלקתי כללי. מצב זה בצורתו הקלה כולל חום גבוה, אך יכול להוביל גם לכשל מערכות כללי המצריך אישפוז בטיפול נמרץ. במחקר זה מרבית המקרים היו בדרגה קלה עד בינונית, בקרב 23 מטופלים, ובשני מטופלים בדרגה קשה. מהפרעות נוירלוגיות, גם הן אופייניות לאימונותרפיה, סבלו 14 מטופלים, מתוכם 1 באופן חמור (דרגה 3).

מבחינת היעילות – 85% מהמטופלים הגיבו לטיפול – כלומר נצפתה נסיגה של המיאלומה בלמעלה מ- 50%. בקרב 15 מהמטופלים היתה “תגובה מלאה” – complete response. בקרב 16 מטופלים שהגיבו לטיפול ועברו הערכת מחלה שאריתית במח העצם (MRD), נמצאה מחלה שאריתית שלילית. במעקב אחר נוכחות תאי ה- CAR-T בדם – נמצאה בחלק מהמקרים נוכחות תאים עד שנה מהטיפול.

בקרב 17 מתוך כלל המטופלים המחלה חזרה במהלך המעקב, מתוכם ל- 12 היתה תגובה טובה לטיפול ב- CAR-T אך בהמשך הישנות, כלומר חזרה של המיאלומה, בזמן חציוני של 11.8 חודשים. בקרב 14 מתוך 33 מטופלים שנכנסו למחקר לא חלה הישנות במשך המעקב עד כה (משך המעקב החציוני הינו כ- 11 חודשים), במועד דיווח התוצאות, כלומר – הם ממשיכים לשמור על תגובה.

מה צפוי בעתיד הקרוב?

חברות נוספות מפתחות אף הן טיפולי CAR-T לטיפול במיאלומה, הנבדקים במחקרים קלינים רבים ברחבי העולם. ההערכות הינן כי יהיה רישום של מוצר בשנה – שנתיים הקרובות.

ומה עם הנגישות למטופלים בישראל?

אנו מקווים ומצפים כי יפתחו מחקרים ב- CAR-T כנגד מיאלומה בקרוב, גם בישראל.

מבחינת השתתפות במחקרים קליניים בחו”ל – בארצות מערביות הנגישות נמוכה, גם מבחינת הלוגיסטיקה והעלויות הגבוהות של קבלת הטיפול בחו”ל, וגם “רשימות ההמתנה” הארוכות. בסין ישנם חברות ומרכזים רפואיים לא מעטים המפתחים טיפולי CAR-T. זכויות לפיתוח מוצר של חברה סינית בשם Legend נקנו ע”י חברת יאנסן הבינלאומית. אולם, הערכת תוצאות המחקרים הסיניים מאתגרת, על רקע הקושי במעקב ארוך טווח במחקרים אלו, המציגים לרוב רק את אחוז החולים שהגיבו אך לא את משך התגובה. כמו כן, קיימים הבדלים באוכלוסיית החולים, בהשוואה למערב, היות שהמטופלים שם מקבלים CAR-T בקווים מוקדמים, כשהמחלה פחות עמידה. יש לזכור גם כי תהליך ההכנה הוא מורכב, לוקח זמן, ודורש טיפול כימותרפי לגישור ולהכנה, ובסין – אף כי נצבר נסיון בטכנולוגיה, הטיפול הנלווה והתומך עשוי להיות מוגבל ואליו נלווים גם קשיי שפה ותקשורת משמעותיים.

לסיכום,

אין ספק כי צפוי עוד פיתוח משמעותי בתחום האימונותרפיה במיאלומה, וטרם נאמרה המילה האחרונה. חשוב להבין כי במיאלומה מדובר עדיין בטיפול נסיוני, ונכון לנתונים הקיימים היום, עדיין לא מדובר בריפוי, לפחות עבור מרבית המטופלים. משך התגובה החציונית עומד על כשנה ומדובר בטיפול בתהליך מורכב, בעל תופעות לוואי שעשויות להיות לא פשוטות.

אך למרות ההסתייגויות, הטיפול מציע כיום תקווה למטופלים שמיצו את התרופות הקיימות שכבר אושרו והוכחו בטיפול במיאלומה. אנו מקווים שעם הזמן הטיפול ישתכלל וישתפר, אולי ימצא את דרכו גם לקווי טיפול מוקדמים יותר ויהיה נגיש גם בישראל.